一、以患者需求确定研发立题

近年来，研发扎堆和追逐热门靶点的现象在行业内外均颇受诟病。2020年在中国注册的722项临床试验中，从作用机制角度，以靶向药为主（占76.6%），其次为免疫药（占22.9%），基本比例与2019年一致[4]；靶向药中，程序性死亡蛋白1(PD-1)和表皮生长因子受体(EGFR)是最常见的靶点。同时有研究表明，我国肿瘤患者免疫靶点分布较为集中，PD-1和PD-L1占所有肿瘤免疫管线的76%[5]。基于此，在“以患者为中心”的基调下，《征求意见稿》建议了未来抗肿瘤药物的研发立题方向，并建议创新药企倾听患者声音以了解患者需求。

《征求意见稿》根据目前我国抗肿瘤药物研发快速发展的现状以及肿瘤疾病的特质，鼓励各创新药企从以下方面（包括但不限于）开展研究和思考：

• 回归基础研究，加强恶性肿瘤致病机制的研究，同时加强药物作用机制的创新；

   

• 通过关注并改进患者与治疗药物的匹配程度，以及探索不同形式的联合用药方案，提高精准化治疗；

   

• 时刻关注患者治疗需求的变化，不断发觉抗肿瘤患者未满足的临床需求。首先，在现有治疗选择的范围内，无药可治且严重的疾病肯定是临床需求迫切的；其次，在富集人群中的临床试验成功后，应积极关注在其他人群中的进一步开发；再次，需要关注肿瘤耐药患者的需求，寻找新一代克服肿瘤耐药的抗肿瘤新药，或可以克服耐药的抗肿瘤药物组合；

   

• 关注抗肿瘤患者用药的安全性，尤其是长期用药安全性的关注；

   

• 对肿瘤患者对治疗体验、治疗便利性进行改良。

其中特别强调了创新型药物，包括作用机制创新、现有药物基础上的进一步开发创新以及药物迭代开发的创新，同时加强对于无药可治疾病的关注。在一定程度上，这些方向的划明也是为了促进药品研发的多样化、创新性，控制和避免研发类型的同质化和研发领域的过度集中化的情况。除了提出的以上研发方向的建议，《征求意见稿》同时鼓励创新药企业通过访谈、调研等切实的了解患者需求，例如收集患者对疾病、治疗的期望；疾病的症状、体征，对机体以及日常生活的影响等。对于拟开展此类患者信息和需求收集的创新药企，我们提示需注意遵守患者个人信息保护以及数据收集、存储、使用等的相关法律法规。

二、对关键研究阶段的临床试验设计提出更高要求

就临床试验设计，《征求意见稿》将临床试验区分为探索研究阶段和关键研究阶段，并分别做出要求。

（一）探索研究阶段：将受试者安全放在首位

考虑创新药的探索研究阶段存在较高的不可预知性，《征求意见稿》在明确受试者安全必须始终放在第一位的原则上，鼓励：

• 创新药企积极与监管机构沟通，尝试并探索更高效的临床试验设计方式；在剂量探索方式选择上，要兼顾受试者安全与患者的疗效获益；

   

• 概念验证阶段，用尽可能少的受试者达到概念验证研究的目的；如涉及联合用药，需要尽早关注联合治疗是否可以协同增效；

   

• 对试验药物“试错”的概率予以控制，如果药物在早期临床试验中对某种肿瘤没有达到期望的效果（如抗肿瘤活性太低和/或毒性太高），则应及时做出判断，停止继续入选患者，或终止该药物的研发；

   

• 关注特殊人群用药。鼓励创新药企攻克儿童肿瘤的医疗难题，关注老年人群用药。关注实验中被排除的人群的用药需求，比如伴有肝功能损害和肾功能损害的而被排的患者；

   

• 开展药物相互作用研究。考虑肿瘤患者通常会涉及基础疾病治疗药物与肿瘤药物等多类药物同时服用的情况，开展药物相互作用研究可为患者用药提供安全有效的指导。

（二）关键研究阶段: 鼓励Me-better 和First-in-class的创新药品

《征求意见稿》对抗肿瘤药关键研究阶段的临床试验设计提出了更高要求，这也是《征求意见稿》一经发布便引起业内外关注的原因之一。

根据国家药审中心2012年发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》，在存在常规标准有效治疗方法时，III期临床试验应选择（II期临床试验尽量选择）“临床上标准治疗方案为对照”，试验“可采用优效性设计或者非劣效性设计”。在上述对阳性对照药（即常规标准有效治疗方法）的要求基础上，《征求意见稿》进一步明确了阳性对照药需尽量为临床实践中的“最佳治疗方式/药物”，即代表了目标适应症患者“最佳用药情况”。而安慰剂仅能在针对某适应症临床中确无标准治疗的情况下，且无最佳支持治疗（BSC）的情况下，才可作为对照药。

虽然“最佳用药情况”和“最佳治疗方式/药物”的判定与解释均有讨论的空间，但在“以患者为中心”的核心要求下，《征求意见稿》明确提出了需以为患者提供“更优的治疗选择” 作为药物研发最高目标，对未来新药研发的指明了方向。上述要求自然对创新药企新药研发提出了更高的要求，过往希望通过对照常规标准有效治疗方法而进行的创新性有限的新药开发活动将受到挑战，但对于致力于Me Better 和First in class药物研发的创新药企业来说，在拥挤的抗肿瘤药物赛道中，其将凭借创新能力通过差异化竞争获益，也是一大利好。

除了随机对照试验，单臂临床试验与真实世界研究也在《征求意见稿》中被提及。值得注意的是，近年来国内外医学界对真实世界研究的关注度日益增加，尽管我国关于真实世界研究相关的制度尚处于起步阶段，但在审评审批实践中，国家药监局已经开始接受真实世界证据以支持药品注册。根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，我国采用真实世界证据支持药品注册的案例包括利用真实世界证据支持新增适应症和扩大联合用药。有关真实世界研究的深度分析请见本团队撰写的《药物研发系列研究之一—真实世界研究相关法律问题探讨》《<用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）>解读》。

（三）以替代终点和患者报告终局为例讨论临床终点的选择

《征求意见稿》指出，在临床试验中，应关注研究结果是否与研发立题预期一致，试验终点也应与研发立题呼应，由此才能说明试验药物确实可满足患者的需求。如果选择总生存期作为临床试验终点可能会导致研发过程过长，为缩减上市时间，使更多患者获益，也可选择与生存获益相关的替代终点（如Progression-Free Survival, Event-Free Survival）作为研究终点，从而提高研发效率。

患者报告终局（PRO）是直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，包括症状的测定，健康相关的生活质量，及对治疗的满意度。PRO可用于对慢性疾病的评价、精神类疾病的评价、缺乏客观指标的疾病评价，以及用于了解患者对治疗的总体满意度。当前肿瘤药物的注册临床试验中，多将PRO指标作为次要终点或探索性终点。《征求意见稿》提出鼓励开发、验证患者自报告结局评估工具终点，并鼓励与监管机构讨论上述终点支持监管决策的可行性。

（四）预设合理的中期分析

《征求意见稿》鼓励在正式完成临床试验前，根据事先制定的分析计划，对临床数据的有效性和安全性进行分析。对于受试者而言，提早终止风险过高和无效/低效的试验治疗，将降低患者的安全风险，尽早结束不必要的无效/低效治疗，从而有机会接受获益风险更为明确的药物。对于患者而言，提前终止已达到预设优效结果，可缩短药物上市时间，及早满足患者对有效药物可及性的需求。就具体实施方式而言，《征求意见稿》建议考虑建立临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committees，DMCs）进行中期分析。

（五）减少受试者负担

考虑肿瘤病患者的健康状况与出行便利程度，《征求意见稿》建议在临床设计时，对于随访时间点以及随访方式应进行合理规划，既要满足必要的信息收集，同时还应尽量减少受试者及其家庭的负担。

《征求意见稿》建议考虑去中心化临床试验（Decentralized Clinical Trials，DCT）的设计元素，鼓励探索远程访视、远程实验室评估、远程成像评估、远程监测，鼓励探索研究中心和居家随访结合的新随访模式，鼓励尝试采用远程电子设备进行信息收集，鼓励尝试在可行的情况下，提供研究药物配送等等，提高肿瘤患者临床试验参与度和便利性。

通过DCT的方式完成试验随访，可以提高肿瘤患者临床试验参与度和便利性；对于创新药企和临床试验本身而言，如果可以通过远程智能试验平台统一汇集、转换、监控数据并识别数据质量风险，可以较大的提高临床研究过程的效率、安全性。目前实践中已有试点探索开展DCT的试验模式[6]，也有数字化研发公司专注开发远程智能临床试验平台，我们相信随着科技的进步和政策的开放，未来临床试验的会以更安全更高效的方式开展。

三、总结

在肿瘤药研发扎堆的当下，《征求意见稿》对抗肿瘤药物研发，从研发立题到临床试验设计和开展临床试验都作出了指引性规定，并明确了需自始至终贯彻“以患者为核心”的研发理念，无疑是未来药品审评审批的新方向。企业也需要从审评审批的角度重新审视自己药物研发的立题。对《征求意见稿》未来的走向，我们也将与各位同行一起持续关注。

注释：

[1] 《国家药监局：鼓励以临床价值为导向的药物创新》（http://m.10jqka.com.cn/20130729/c533096288.shtml，最后访问于2021年7月7日） 

[2] 吴大维, 黄慧瑶, 唐玉, 等.  2020年中国肿瘤药物临床试验进展 [J] . 中华肿瘤杂志, 2021, 43(2) : 218-223. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20201221-01089.

[3] ICH Reflection paper Proposed ICH Guideline Work to Advance Patient Focused Drug Development, ICH_ReflectionPaper_PFDD_FinalRevisedPostConsultation_2021_0602.pdf, 最后访问于2021年7月7日.

[4] 吴大维, 黄慧瑶, 唐玉, 等.  2020年中国肿瘤药物临床试验进展 [J] . 中华肿瘤杂志, 2021, 43(2) : 218-223. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20201221-01089.

[5] WuDW, HuangHY, TangY, et al. Clinical development of immuno-oncology in China[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(8):1013-1016. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30329-6.

[6] 昌平区召开去中心化临床试验（DCT）试点工作讨论会，http://www.bjchp.gov.cn/cpqzf/xxgk2671/ztzl/lqzb/5374966/index.html, 最后访问于2021年7月7日.