2019年12月1日，《药品管理法（2019修订）》（下称“新《药管法》”）正式施行，正式宣告药品上市许可持有人（下称“MAH”）制度的确立。施行两年多以来，随着配套规定的修订及发布，我国医药创新投入持续发展，药物临床试验数量也在持续增加。但现行有效的《药品管理法实施条例》虽分别于2016年及2019年进行过局部范围内的修订，但就整体而言，仍延续了新《药管法》生效前的整体思路，并未从实质上有所更新。因此国家药监局此次发布《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（下称“《征求意见稿》”），就新《药管法》实施以来的监管实践更新了大量内容，一经发布，就成为了业界持续热议的话题。
环球律师事务所生命科学及医疗团队将以系列文章的形式对《征求意见稿》进行解读，本篇着重对临床试验部分进行解析。
一、在研药物的流转
（一）临床试验申办者变更
《征求意见稿》第二十条
【申办者变更】 药物临床试验期间，变更申办者的，应当经国务院药品监督管理部门同意；必要时重新核发药物临床试验批准通知书。相应的药物临床试验义务和责任由变更后的申办者承担。
“我们的评述：
药物临床试验期间申办者是否可以变更、如何变更一直是业界关心的热点，但法律法规层面上一直以来都没有具体的规定，2020年版《药品注册管理办法》也只是概括性地提到“申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务”[1]。根据目前实践经验，监管部门允许不同期的临床试验由不同申办者开展，例如：A企业基于B企业已经完成的I期临床试验，申请并开展II期临床试验。但在当期临床试验开展过程中或结束后，该期的申办者无法变更。
从文字角度，《征求意见稿》目前采取的表述是“药物临床试验期间”，无法判定是否可突破目前的监管口径，即允许当期临床试验在开展中即变更申办者。基于该条款中同时明确“必要时重新核发药物临床试验批准通知书”，且考虑到目前实践中不同期临床试验需要申请取得不同的批件，而不是重新核发的概念，我们倾向认为突破存在可能性。倘若如此，这无疑给在研药物的市场合作提供了更多空间和可能性。
尽管如此，实践中监管部门将如何审查和批准临床试验中进行申办者变更，以确保临床试验的安全性和稳定性，并确保临床试验在变更申办者后仍然符合临床试验方案，符合伦理委员会的审批意见，不会损害受试者利益，这仍待新规落地后的进一步探讨。从实践角度出发，企业如何完成变更流程及具体的变更审核要求也有待更具体的实施办法及行政指南予以明确。
此外，我们也注意到《征求意见稿》中规定的是“必要时”重新核发药物临床试验批准通知书，什么样的情形属于必要，什么样的情况下可以不用重新核发批件，也依然不甚清晰。从现有表述来看，变更申办者存在可以不重新核发批件的情况，就此，企业在后续的药品上市许可申请时应如何准备申报材料，是否只需要提供变更申办者的协议等具体操作问题仍有待主管部门进一步解释并明确监管要求。”
（二）临床试验申办者与上市许可申请人相分离
《征求意见稿》第二十二条
【申请人要求】 药品上市许可申请人与药物临床试验申办者不同的，由药品上市许可申请人承担上市许可申请的相关义务和责任。
药品注册申请阶段，申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外。
“我们的评述：
MAH制度的核心要点之一在于药品上市许可与药品生产许可相分离，MAH在获得药品上市许可时，既可以自行生产，也可以委托给其他企业，由接受委托的第三方企业生产药品（即CMO模式）。《征求意见稿》在此进一步明确，在申请获得药品上市许可时，药品上市许可申请人也可以与药物临床试验的申办者不同，由药品上市许可申请人承担上市许可申请的相关义务和责任，加深体现了MAH制度下相关许可证照与商业化权利平行推进的核心。
另外，《征求意见稿》也提出，药品上市许可申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外。《征求意见稿》禁止在药品注册申请阶段，申请人跨境试制药品，明确申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外。在目前我国的药品上市注册监管中，进口药和国产药仍然是两条不同的路径，我们理解《征求意见稿》的该条规定更多是为了与现行注册管理规定相衔接。因此，我们理解，在中国药监体系下，虽然并无明文禁止跨境CMO，但该种模式仍处于观察期，尚待明确。
值得注意的是，相关企业虽然在药物研发、上市的不同阶段有不同的称谓，例如临床试验的申请人、申办方，以及药品上市许可申请人、药品上市许可持有人等，但在我国的实践中，药品上市许可申请人往往就是药品上市许可持有人，要承担从初期研发到药物临床试验再到药品上市后商业化整个过程的全生命周期管理责任。结合下文第二节中对药品研发全流程纳入监管的解读，无论是允许临床试验变更申办者，还是进一步明确临床试验申办者可以与药品上市许可申请人解绑，在企业迎接更多商业机会，促进药品许可交易多阶段、多样化发展的同时，我们也提示相关企业，尤其是通过药品许可交易获得药品商业化权利的被许可方，应当密切关注许可方的质量管理制度规范，要求许可方承诺在前期研究过程中已建立了符合规范的内部制度并严格履行相关制度，相关人员、设备及厂房等满足条件，未来用于申报的临床前及临床试验数据真实、准确、完整、可追溯，以保证被许可方在许可交易的合作模式下仍可以确保每一个环节都遵守相关要求，使相关产品及企业自身得以合规发展。”
二、药品研发全流程监管
（一）药品注册申请人应对药学研究行为和结果负责
《征求意见稿》第十六条
【药学研究】 药学研究应当建立完善的质量管理体系，加强质量管理，保证用于药品注册的药学研究行为规范，关键研究记录和数据真实、准确、完整、可追溯。药品注册申请人应当对实施药学研究的机构和人员进行审核和评估，并对药学研究行为和结果负责。
“我们的评述：
自新《药管法》确立MAH制度后，药物研制和药品生产不再绑定，药品许可交易发展迅速，在实践中，被许可方在获得新药的商业化权利后，以自己的名义申请注册新药上市是常见的交易模式。《征求意见稿》的新增规定对被许可方而言提出了更高的要求：被许可方作为药品注册申请人，不仅应关注新药的临床试验数据，同时也需要将眼光前移，关注药学研究阶段。由于药学研究材料（CMC材料）是新药注册申请时需提交的材料之一，为避免可能出现的数据合规风险，被许可人应考虑在许可交易中将相应的尽职调查覆盖到药学研究阶段，以确保药学研究阶段数据的真实、准确、完整和可追溯，避免因许可方前期在药学研究阶段中违规行为和结果而需承担的法律责任。
这也和《征求意见稿》第二十四条中对药品注册申请人的要求相呼应：药品注册申请人应当建立质量管理体系，具备药品研制相关的质量管理能力、风险控制能力和赔偿能力。”
（二）重申药品研制应遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)
《征求意见稿》第十七条
【非临床研究】 国务院药品监督管理部门对药物非临床安全性评价研究机构是否符合药物非临床研究质量管理规范进行认证；符合要求的，发给认证证书。认证证书有效期为5年。有效期届满，需要继续开展药物非临床安全性评价研究活动的，应当在证书有效期届满前6个月至3个月期间，按照国务院药品监督管理部门的规定申请延续。
药物非临床安全性评价研究应当在取得药物非临床研究质量管理规范认证证书的机构进行。
“我们的评述：
新《药管法》第十七条中规定，从事药品研制活动应当遵守药物非临床研究质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。本次《征求意见稿》则在重申新《药管法》要求的基础上，与《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》衔接，进一步明确药物非临床安全性评价研究应在通过认证并获得GLP认证证书的机构进行，GLP认证证书的有效期应为五年，在有效期届满前可以按照规定申请延续。此外，《征求意见稿》还在第一百三十二条中明确，国务院药品监督管理部门负责组织对药物非临床安全性评价研究机构进行监督检查。
《征求意见稿》中未明确药物非临床试验中不涉及安全性评价的部分是否可以在非GLP认证机构进行。我们理解安全性评价对于新药是否能够进入临床及对日后临床试验风险的预测起着举足轻重的作用，是保证药品安全的重要保障，因此需要强制在符合GLP认证的机构中进行。而实践中，通过GLP认证的机构管理成本及费用较高，如要求临床前所有研究（例如不涉及安全性评价的临床药代动力学和临床药效学等）都在GLP认证机构中进行，可能会导致企业前期的研发成本过高，打击创新积极性，不利于药品的研发与创新。
值得注意的是，在新《药管法》出台后，国家药品监督管理局曾经印发关于学习宣传贯彻《中华人民共和国药品管理法》的通知，明确提出要强化动态监管，取消药品生产质量管理规范(GMP)认证和药品经营质量管理规范(GSP)认证，药品监督管理部门随时对GMP、GSP等执行情况进行检查。这也让GLP成为目前药品GxP质量管理体系中唯一一个仍需要经过申请、审核并获得认证的质量体系。”
（三）明确申办者应当建立药物临床试验质量管理体系
《征求意见稿》第十八条
【申办者临床试验管理体系】 申办者应当建立药物临床试验质量管理体系，评估和选择承担临床试验的机构和研究者，承担受试者保护、临床试验用药品质量和供应、试验数据管理、药物安全性信息收集评估处置与报告等责任。申办者委托合同研究组织承担相关工作的，应当确保其具备相应的质量保证和质量控制能力，并监督其履行职责。
临床试验用药品制备，应当符合药品生产质量管理规范的相关要求。
药物临床试验机构应当具有专门的组织管理部门，配备专门人员，统筹实施临床试验质量管理、试验用药品管理、资料管理等。临床试验研究者应当遵循临床试验方案，按照药物临床试验质量管理规范规定实施临床试验，保护受试者权益和安全，确保临床试验数据和记录真实、准确、完整和可追溯。
“我们的评述：
申办者作为药物临床试验阶段的责任主体，药物临床试验质量管理规范(GCP)中也明确申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，负责选择研究者和临床试验机构，监督CRO承担的各项工作。[2]本次《征求意见稿》除重申申办者是药物临床试验最终责任承担者外，更强调申办者应当评估和选择承担临床试验的机构和研究者，并在委托CRO时就确保CRO具备相应的质量保证和质量控制能力，提前介入，从事前开始承担第一责任人的职责，而非仅在事中和事后进行监查和监督。
本次《征求意见稿》同时也提出，申办者建立药物临床试验质量管理体系还应包括保证临床试验用药品的制备符合药品生产质量管理规范的相关要求。在这一点上，《征求意见稿》与GCP及《药品注册管理办法》保持一致，仅对临床试验用药品的制备作出了概括性的要求。2022年1月18日，国家药品监督管理局在其官网发布了《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》，向社会公开征求意见，在充分考虑临床试验用药品特殊性的基础上，进一步规范临床试验用药品的制备。对该文件的具体解读详见本团队生命科学及医疗法律专递第六十三期的《<药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）>浅析》。”
三、建立协作互认机制，促进多中心临床试验有序开展
（一）建立协作互认的伦理审查机制
《征求意见稿》第十九条
【伦理审查要求】 伦理委员会应当遵循国务院卫生健康主管部门有关规定，受理和协调处理受试者的投诉，保障受试者合法权益，接受相关部门的监督检查。
开展多中心药物临床试验，可以建立协作互认的伦理审查机制，保障审查的一致性和及时性。
“我们的评述：
开展药物临床试验应当符合伦理原则，经伦理委员会审查同意，是保障受试者权益的重要措施。在实践中，也是临床试验未动，伦理立项先行，未获得伦理委员会书面同意前，不能筛选受试者。但近年来，随着药物临床试验的蓬勃发展，研究机构的伦理审查工作量明显增加，无法及时、独立地作出审查决定，延迟临床试验的启动。而多中心临床试验的开展更要面临各研究机构需要对同一个项目进行重复审查、审查标准不一、伦理要求不同、等待时间长等现象，多中心临床试验的进度受到影响。
针对实践中出现的问题，虽然此前原国家食品药品监督管理局也印发过《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，要求多中心临床试验的伦理审查应以审查的一致性和及时性为基本原则[3]，也有部分研究机构及部分地区卫健委推动成立伦理审查互认联盟，但覆盖区域及机构有限，而且不具有法律效力，具有局限性。此次《征求意见稿》从行政法规的层级上首次明确多中心药物临床试验可以建立协作互认的伦理审查机制，可以提高多中心伦理审查的效率，加快多中心临床试验的进度，促进医药创新。”
（二）明确境外研制活动及境外数据的接受要求
《征求意见稿》第七条
【境内外研制要求】 以在中华人民共和国境内上市为目的的药品境内外研制活动，应当符合法律、法规、规章、标准和规范的相关要求。
《征求意见稿》第二十三条
【境外数据接受】 申请人在境外取得的临床试验数据，符合国务院药品监督管理部门规定要求的，可用于药品上市许可申请。境外企业在境内进行的国际多中心药物临床试验，符合相关要求的，临床试验数据可用于药品上市许可申请。
“我们的评述：
自我国于2017年加入国际人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)后，我国在法律法规层面上与国际实践逐步接轨，并参考国际通行的技术指南及原则来指导我国药品行业的健康发展。《征求意见稿》的该条规定一方面强调，只要以境内上市为目的，无论研制活动在境外还是境内进行，都应当符合我国相关法律法规的要求，体现了将国际化背景的药品研发活动纳入我国监管体系的监管思路；另一方面也体现了我国在药品合作国际化、全球化的背景下，与国际接轨的决心，明确只要符合我国法律法规的规定，数据真实、准确均可接受用于药品上市许可申请。毫无疑问，境外研制活动及境外数据如可被国内认同，将有利于节约资源，避免重复试验，加快药品审批及上市，有效地促进医药创新。”
四、结语
药物研制与临床试验的开展是药品全生命周期中的重要一环，近年来随着药物研发的蓬勃发展及系列法规政策的陆续出台，实践中对如何加强对药物研发及临床试验质量管理，促进药品创新，业界都展开了广泛的讨论。《征求意见稿》一旦落地，其作为由国务院发布的行政法规，效力层级仅次于法律，在药物研发蓬勃发展的当下，将会对业界实践产生深远的影响，我们将会持续关注其后续政策的落地执行以及对行业合规和许可交易的进一步影响。
注释：
[1] 见2020年版《药品注册管理办法》第29条。
[2] 见GCP第33条和第37条。
[3] 见《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第31条。
