一、临床试验用药品制备规范的历史沿革

（一）2020年以前，法规要求临床试验用药品的制备执行GMP要求

2002年、2005年和2007年版的《药品注册管理办法》均规定临床试验用药品的制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》(“GMP”)要求[2]，但是，基于临床试验用药品的特殊性，尤其是早期临床试验阶段，通常尚未形成成熟的制备工艺，尚不具备充分确认和验证的条件[3]，因此，无法完全按照已上市药品的GMP规则执行。根据我们之前与监管机关的咨询，实操中，监管机关对于早期临床试验用药品的制备，根据具体情况可能会有一些变通处理，但没有法规上的统一标准。

（二）2020年以后，法规要求临床试验用药品的制备符合GCP要求

2020年7月1日起生效的《药品注册管理办法（2020）》规定临床试验用药品管理应当符合《药物临床试验质量管理规范》(“GCP”)的有关要求[4]。但是，GCP主要规定临床试验各方的主体权利义务；对于临床试验用药品的制备，GCP仅简单提及应符合临床试验用药品生产质量管理相关要求，以及临床试验用药品的包装、标签和编码要求[5]。GCP对于临床试验用药品制备的概括性规定尚未能为临床试验用药品制备的特殊性提供有效指导。

（三）历经近4年和两轮征求意见，GMP临床药品附录颁布并实施

由于GMP和GCP均没有针对临床试验用药品的特殊性规定，因此，国家药品监督管理局为规范临床试验用药品的制备，组织起草了针对临床试验用药品制备和质量管理规范的两轮征求意见稿，分别是2018年7月发布的《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》（“《2018征求意见稿》”）和2022年1月发布的《药品生产质量管理规范——临床试验用药品附录（征求意见稿）》（“《2022征求意见稿》”）。

在总结既有工作经验、参考相关国际规则、发布两轮征求意见稿广泛征求意见的基础上，国家药品监督管理局于2022年5月27日发布了GMP临床药品附录，并于7月1日正式生效实施。

二、GMP临床药品附录的重点条款分析

基于已生效的GMP临床药品附录在两轮征求意见稿基础上的修改和增删，下文着墨对GMP临床药品附录重点条款进行分析解读，主要包括GMP临床药品附录适用范围的界定、适用临床阶段、厂房设施和制备管理要求、放行责任人要求、以及临床试验用药品在机构间转移要求。

（一）GMP临床药品附录适用范围的界定

GMP临床药品附录明确其适用范围包括：（1）临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备；（2）已上市药品作为对照药品或试验药物时，其变更包装、标签，添加矫味剂等；以及（3）临床试验用药品所用原料药参照适用[6]。

值得注意的是，GMP临床药品附录将《2018征求意见稿》的《临床试验用原料药附录》（“《原料药附录》”）整体删除，取而代之的是在GMP临床药品附录的最后一条明确“临床试验用药品所用原料药参照本附录执行”；同时，GMP临床药品附录也将《2018征求意见稿》中排除免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品适用的表述删除；以及在《<药品生产质量管理规范>临床试验用药品附录相关问答》（“《问答》”）中对已上市药品增加适应症，以及已进行确证临床试验的药物开展早期临床试验的制备要求进行补充说明。具体分析见如下：

1. 临床试验用药品所用原料药参照执行的理解

对于临床试验用药品所用原料药的监管要求，从两轮征求意见稿到生效的GMP临床药品附录，经历了从详尽到空白，再到简明的“参照执行”的规定。具体而言，《2018征求意见稿》曾将临床试验用药物的生产管理分为两部分，即临床试验用药品和原料药，并形成共二十二条的《原料药附录》后附于征求意见稿，对临床试验用药品所用原料药的生产质量管理作出详尽规定。但是，《2022征求意见稿》将该《原料药附录》整体删除，且未在正文中提及任何关于临床试验用原料药的生产要求，由此导致的监管空白曾引起各方讨论。在征求各方意见后，生效的GMP临床药品附录虽未继续保留《原料药附录》，但在附录的最后一条增加说明，原料药参照执行GMP临床药品附录，以确定临床试验用原料药的生产要求。

对于GMP临床药品附录要求原料药参照执行的规定，考虑到原料药生产与制剂生产存在一定区别，如何参照执行在实际操作中对原料药生产企业带来不确定性。我们建议，在临床试验用原料药生产过程中，对于能够符合GMP临床药品附录要求的，尽量按照GMP临床药品附录的要求执行；对于无法适用GMP临床药品附录的部分，原料药生产企业可以根据自身情况调整SOP规程，并就该调整与监管机关充分沟通确认。

2. 免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品也应适用GMP临床药品附录

《2018征求意见稿》曾规定，免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品不适用征求意见稿的规定[7]。但是，GMP临床药品附录已将该表述删除，因此需要提示注意，根据目前生效的GMP临床药品附录，免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品（如CAR-T、TCR-T等），在临床试验用药品的制备阶段均应符合GMP临床药品附录的要求。

3. 已上市药品增加适应症应当适用GMP而非GMP临床药品附录

根据上述提到的《问答》规定，已上市药品增加适应症开展临床试验的，如不变更其剂型和处方工艺，不同于未上市品种，不得降低对药品生产质量控制的要求，其生产质量控制按照已上市药品执行GMP要求[8]。我们理解，根据该规定，对于已上市药品增加适应症开展新临床试验的，将按照就高不就低的原则，适用更为严格的已上市药品的GMP要求管理，而非GMP临床药品附录。

此外，《问答》还明确，对于已进行确证临床试验的试验药物，也不应因开展新的早期临床试验而降低对对药物生产质量的控制要求[9]。据此，我们理解，如果某药物的临床试验已进入III期，若再开展其他适应症的I期临床试验，也需要按照就高不就低的原则，即应当根据III期的质量要求进行控制和管理，而不应适用GMP临床药品附录中关于早期临床试验阶段的特殊规定。

（二）明确GMP临床药品附录适用的临床阶段

GMP临床药品附录没有对I期、II期、III期临床试验药物的制备要求进行区分规定，仅对“早期临床试验”规定少量更为宽松的要求。

1. “早期临床试验”的含义

GMP临床药品附录对“早期临床试验”规定了少量更为宽松的要求。“早期临床试验”并非现行药品监管法律体系下的通用术语，虽然GMP临床药品附录在附则部分做出进一步解释，“早期临床试验是指临床药理和探索性临床试验，原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究[10]”，但仍然没有明确指向I期、II期或III期临床试验阶段。

基于上述GMP临床药品附录的解释，我们理解，“早期临床试验阶段”应当是指I期临床试验，在少部分情形下可能延续到II期临床试验，需要根据具体的临床试验方案进行判断。对于早期临床试验阶段，可以适用GMP临床药品附录中较为宽松的规定，主要包括所用辅料及包装材料放行以及制备工艺方面的规定。

2. 除早期临床试验的特殊规定外，其他临床试验用药品的制备和质量管理均应符合GMP临床药品附录的要求

除对早期临床试验设置少量相对宽松的规定外，GMP临床药品附录没有对I期、II期、III期临床试验药物的制备要求进行区别对待。虽然实践中，I期、II期临床试验药物的制备和质量管理与III期可能存在一定差别，整体而言，I期、II期相较III期临床试验用药品制备管理的强度较弱，工艺完善程度有待提升，而III期临床试验用药品的制备通常已经比较接近上市药品，工艺基本固定，不少企业在III期已开始考虑全面执行GMP要求，为后续上市许可申请做准备；但是，本次GMP临床药品附录没有参照WHO《临床试验用药品GMP指南（征求意见稿）》的体例，即没有按照不同临床试验阶段规定不同的制备要求，而是采用临床试验的整体概念。

因此，基于目前生效的GMP临床药品附录，除早期临床试验的特殊规定外，无论I期、II期、III期临床试验，临床试验用药品的制备都应当符合GMP临床药品附录的整体要求。

（三）完善厂房设施和制备管理要求

针对临床试验用药品制备的特殊性，GMP临床药品附录完善了临床试验用药品制备所用设施设备的专用和共线要求，以及明确实操中常见的制备场地变更要求。

1. 临床试验用药品生产设施设备的专用和共线要求

（1）GMP临床药品附录建议早期临床试验用药品制备使用专用设施

GMP临床药品附录建议早期临床试验用药品宜使用专用设施，但未对此做出强制性要求。GMP临床药品附录规定，在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备[11]。

基于上述规定，我们理解，由于早期临床试验阶段对于试验药物认知有限，对药物毒性、药理活性等认识不充分，建议尽量使用专用或独立设施设备。但是，实操中，如企业对早期临床试验用药品的毒性、药理活性等已有一定掌握，且考虑到早期临床试验药品制备量较少，且可能很快过渡到下个临床阶段，基于成本控制等问题难以就少量早期临床试验用药品单独建设专门的生产线，或全部使用专用或独立设备；在这种情况下，由于GMP临床药品附录没有对专用设施设备作强制性规定，企业可以进行共线，但需要符合临床试验用药品制备的共线要求，详见下述。

（2）GMP临床药品附录对临床试验用药品共线生产的要求

临床试验用药品制备的共线主要分为两种情形，一种是和其他临床试验用药品共线，一种是和已上市药品共线。尤其对于后者，由于已上市和商业化的药品面对市场上的广大患者，如因与临床试验用药品共线发生混淆或污染，则会造成很大影响和损失。

因此，GMP临床药品附录要求，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性、潜在致敏性等，结合适用人群、给药途径、受试者风险等因素，在共线生产前，进行共线生产的可行性评估[12]。对于共线可行性评估，建议企业酌情参考《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》中的相关要求，并密切关注该等指南的实施落地。此外，值得提示的是，GMP临床药品附录还要求，在共线生产时，企业要采取适当控制措施，例如阶段性生产、一次性生产系统、清洁确认等，最大限度降低制备过程中的污染和交叉污染风险[13]。

2. 临床试验用药品制备场地的变更要求

从I期、II期到III期临床试验，随着临床试验规模的不断扩大，为满足受试者用药需求，往往需要新建生产线或者转移生产场地。基于此，GMP临床药品附录要求，如果临床试验用药品在不同场地进行制备时，应当开展不同场地之间药物质量的可比性研究[14]。

通常情况下，从I期到II期临床试验，或者从II期到III期临床试验都可能发生临床试验药物制备场地的转移，既可能是在不同企业之间转移（如委托CDMO进行生产），也可能是在同一企业的不同制备车间的转移（如从A车间转移到B车间），GMP临床药品附录所述的“场地转移”涵盖了上述两种情形，都需要进行可比性研究。

对于可比性研究，企业可以参考《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（上网征求意见稿）》开展；但是，可比性研究具体应当包含哪些内容，以及其与已上市药品变更生产场地要求的区别之处，还需要待监管进一步明确。

（四）明确放行责任人相关要求

1. 临床试验用药品的放行责任人不属于登记事项

根据GMP，GMP的关键人员（包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人）属于登记事项；登记事项发生变更的，需要申请变更登记[15]。但是，GMP临床药品附录未要求对放行责任人进行登记或备案。因此，我们理解，对于临床试验用药品放行责任人的聘任或变更，仅需按照企业内部操作流程进行即可。

2. 临床试验用药品的放行责任人的工作经验要求放宽

GMP临床药品附录不再要求放行责任人兼具药品研发和生产经验。《2022征求意见稿》曾规定放行责任人应当具有至少5年从事药品研发“和”药品生产质量管理工作经验[16]。但是，GMP临床药品附录将“和”改为“或”，即具有至少5年从事药品研发“或”药品生产质量管理工作经验。修改原因可能主要考虑到如果要求“和”，放行责任人则需要是兼具研发、生产质量管理的复合背景，相比GMP中承担已上市药品放行责任的质量受权人的经验要求更高，可能存在不合理的问题。

此外，GMP临床药品附录也不再要求放行责任人具备特殊类别药品领域的专业经验。《2018征求意见稿》曾规定，生物制品、血液制品、疫苗和放射性药品等特殊类别的临床药物的生产放行，其放行责任人应当具有至少5年从事相关专业领域的实践经验[17]。但是，GMP临床药品附录将该要求删除，删除原因可能是考虑到对于部分创新药品，具备5年相关专业领域的实践经验的人员非常少，企业可能难以找到合适的人员，该规定会给企业增添不必要的负担。因此，基于目前GMP临床药品附录的规定，放行责任人不再要求特定药品领域的专业经验。

3. 临床试验用药品的放行责任人应当由申请人/委托方配备

根据GMP临床药品附录的规定，放行责任人应由申请人/委托方配备，而不能由受托方配备。《2018征求意见稿》曾规定，临床试验用药物委托生产时，委托方和受托方应当有书面协议，规定产品质量回顾分析中各方责任，明确最终放行责任人[18]。在征求意见阶段，业内部分观点将其解读为放行责任人可以由受托方配备相应人员。

但是，GMP临床药品附录将该规定删除，并明确申请人应当配备放行责任人，负责临床试验用药品的放行[19]。因此，我们理解，即使在委托生产临床试验用药品的情形下，放行责任人也应当由委托方配备。受托方的放行责任人只能是制备的放行，最终需要由委托方配备的放行责任人放行后，临床试验用药品才能进入临床试验机构开展临床试验。

（五）允许临床试验用药品在机构间转移及其要求

GMP临床试验附录要求，临床试验用药品通常不得从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构，仅在必要且符合一定要求的前提下，才可以转移[20]。通常而言，临床试验用药品在机构间转移会存在一定风险，例如，部分临床试验用药品贴有特定临床机构的专属标签，直接转移可能引起破盲；或者部分临床试验用药品可能需要特殊的包装或运输条件，在转移运输过程中处置不当，可能会影响临床试验数据的准确性等。

但是，实践中，由于临床试验用药品供应不足或其他特殊情况，为不影响临床试验的进行，申请人需要将临床试验用药品在机构间转移。因此，GMP临床药品附录根据实践需求在此处留了口子，允许在必要且符合一定要求的前提下进行转移，该等要求包括：申请人和交接双方的临床试验机构都有完善的转移临床试验用药品的质量评估及操作规程，经充分评估，并经申请人批准后才可转移。

结语

针对临床试验用药品制备和质量管理的特殊性，本次GMP临床药品附录在总结既往工作经验、广泛征求各界意见的基础上颁布实施，是对GMP规则的一次必要补充，以加强对临床试验用药品制备和质量管理的指导和规范，确保临床试验用药品质量和保障受试者安全。但是，GMP临床药品附录仍有部分事项有待进一步明确，例如原料药参照执行的具体要求，临床试验用药品制备场地转移的可比性研究要求等，我们将持续关注GMP临床药品附录的后续实施，并分享最新实务要求。