MAH制度实施前后药品技术转让/上市许可产权转让的变化要点[4]

可见，MAH制度的实施使得没有生产场地的研发企业或者经销企业，甚至一个单纯的资本，只要能够配备一定的人员和条件，都有可能成为药品的上市许可人，从而使企业名称出现在药品的标签和说明书上。MAH制度之后，医药研发企业无需自身拥有生产资质，便可以取得《药品注册证书》，而且还可以将《药品注册证书》进行转让。MAH制度极大地激发了医药研发企业的研发活力和动力，一批批具有相当实力的医药研发企业不断涌现出来，很多具有多年大药厂丰富研发经验的高管人员也在借机尝试创业，创立自己的医药研发企业。

这些医药研发企业一方面充实了中国医药研发的市场主体，提升了中国医药研发的实力。另一方面，这些具备产品鉴别能力的医药研发企业也纷纷将目光投向国际市场，在全球范围内寻求合适的交易标的，以期借助外力来加速企业发展和占领市场，license-in交易模式无疑成为了不二选择。

此外，新《药品管理法》并未将受托生产企业限定在中国境内。因此，未来境内MAH直接委托境外生产企业生产药品，或者境外MAH直接委托境内药品生产企业生产药品，理论上都存在可行性。2022年5月9日公布的《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》第五十九条提出了境外生产要求，“药品生产场地在境外的，其生产活动应当符合法律、法规、规章、标准和规范的相关要求。”

二、药品境外临床试验数据接受

药品境外临床试验数据的接受，使得境内企业可以引进在境外已经完成II期临床试验甚至处于更早期阶段的项目，境外早期临床试验数据符合要求的就可用于支持境内后续临床试验，以更快实现国际新药在国内上市。此前，我国曾要求进口药如果要在国内注册，必须具备国内的临床试验报告。而更早的政策还要求进口药在国内的临床试验不能与境外同步——要在境外已经进行到II期或者III期后才能在国内进行I期临床试验。

（一）跨境药品研发数据的适用

目前大多数国家的医药研发标准遵循人用药品注册技术要求国际协调会的指导原则（以下简称“ICH指导原则”）。中国也于2017年加入ICH，并已经将ICH指导原则纳入中国的药品研发质量管理相关法律法规中，使得中国境内和境外医药研发领域有了统一的适用标准，为药品研发数据的跨境使用打开了通道。并且，中国在2018年7月正式颁布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（以下简称“《指导原则》”）中，明确“境外临床试验数据，包括但不限于申请人通过药品的境内外同步研发在境外获得的创新药临床试验数据。在境外开展仿制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据的，也可用于在中国的药品注册申报。”这就打通了中国企业引进境外研发数据的通道，使得中国医药企业拥有了在全球范围内寻找合适的标的，并进行许可交易的可能性。

《指导原则》要求境外临床试验数据应当具有真实性、完整性、准确性和可溯源性，并依据临床试验数据的质量，将接受临床试验数据分为完全接受、部分接受与不接受3种情况。完全接受要求“境外临床试验数据真实可靠，符合 ICH GCP和药品注册检查要求；境外临床研究数据支持目标适应症的有效性和安全性评价；不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素”。部分接受要求“境外临床试验数据真实可靠，符合ICH GCP和药品注册检查要求；境外临床研究数据支持目标适应症的有效性和安全性评价，但存在影响有效性和/或安全性的种族敏感性因素。境外临床试验数据外推至中国人群的有效性和安全性评价存在较大的不确定性。药品注册申请人应根据影响因素分析情况，与药审中心进行沟通交流后，有针对性地开展相应临床试验”。不接受则是因“境外临床试验数据在真实性、完整性、准确性和可溯源性方面存在重大问题，境外临床试验数据不能充分支持目标适应症的有效性和安全性评价，药品注册申请人应按照创新药研发思路，在中国开展系统临床试验，以支持在中国的药品注册申请”。

用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品，经评估属于“部分接受”情形的，即可有条件接受以在国内先行上市[5]的制度，更是提高了国内企业对进口新药引进的积极性。

（二）临床急需境外新药审批“开绿灯”

对于进口新药来说，在中国的审批周期是不能忽视的时间成本。药品境外临床试验数据接受制度为临床急需境外新药的注册审批进一步提速。

如果境外上市药品是在国家药品监督管理局药品评审中心公布的临床急需境外新药名单中的药品，且不存在人种差异，则可以直接使用境外临床数据在国内免临床上市。《2020年度药品审评报告》显示，2020年药审中心完成了13个用于治疗罕见病的、临床急需的药品的技术审评，均在规定时限内完成，罕见病药品在3个月之内完成审评，大大缩短了临床急需境外新药在我国上市的时间差距。

《药品管理法》对临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品在审评时限上也更为优待。临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十日；而其他纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请审评时限为一百三十日。

三、根据以临床价值为导向的药物创新的原则，部分药品给予市场独占期

《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中，增加了针对儿童用药、罕见病新药、首个仿制药的市场独占期制度，进一步将药品管理法的相关制度进行了细化。《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中明确了国家完善药物创新体系，支持药品的基础研究、应用研究和原始创新，支持以临床价值为导向的药物创新的原则。针对儿童用药，对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市。针对罕见病新药，对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。针对首个仿制药，对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。

四、集中带量采购和医保谈判

集中带量采购（以下简称“集采”），可以理解为大型的“团购”或“拼团”。实质上，就是国家以相对较低的价格一次性向药企购买比较多数量的药品或者医药器材，供广大群众使用。带量采购的主要对象是成熟的仿制药和医疗器械产品，重点是促进同质化产品的降价，所以价格都压得非常惨烈。

而医保谈判，指的是国家有关机构通过与药企进行价格和采购量方面的谈判，最终决定是否要将药企的相关产品纳入医保范围内。如果某产品通过谈判，被纳入了医保，那么患者以后买这类药的时候，就能够享受到医保的待遇，销量自然也就有了保障。

2018年12月，我国药品集采正式进入试点实施阶段。2018年12月7日，11个城市药品“4+7”集采试点中标结果公布，31个试点通用名药品有25个品种中选，药品采购价下降明显。与试点城市2017年同种药品最低采购价相比，平均降幅52%，最高降幅达到96%。此后，“4+7”集采试点范围逐渐扩大至全国，集采品种也不断扩容。2021年10月，第五批国家组织药品带量采购开始在各省市正式执行。第五批集采为历次规模最大，涉及公立医院采购金额550亿元，共有61个品种中选，平均降价56%。第六批国家药品集采（胰岛素专项）中选结果于2022年5月实施。六轮集采中，中选药品平均降价53%，涵盖高血压、糖尿病、高血脂、慢性乙肝等慢性病和常见病的主流用药。集采药品价格从国际最低价的2至3倍已下降至与之相当的水平。

可见，自2019年“4+7带量采购”制度全国推广后，进入集采目录的仿制药面临销售量上升但是销售额下降的困境。集采保证了量，企业不再需要为药品进医院做工作，避免了带金销售，在通过一致性评价准入门槛的条件下，低价成为中标的唯一因素。企业的价格战难以避免，仿制药利润将越来越低。[6]同时，集采降低仿制药价格，结余医保基金用于创新药，一定程度上能够促进创新药的发展，使创新药成为追求利润的企业的新方向，促进了技术许可的发展。仿制药公司想要转型为创新药公司，其最为有效的方式就是license-in。但license in的药有可能列入仿制药的品种，如果不能进入医保目录，无疑将丧失大量的市场；如果进入集采名单，则无疑对价格的影响极大。

五、两票制

两票制是指，在药品流通领域，药品从生产企业到流通企业开一次发票，从流通企业到公立的医疗机构开一次发票。两票制改革旨在推动药品流通企业转型升级，打破医药产品市场分割、地方保护，推动药品流通企业跨地区、跨所有制兼并重组，减少流通环节，降低终端的药品价格。

两票制改革之前，很多药品的推广任务是由各级经销商承担的。两票制改革之后，因药品销售的中间环节减少，销售任务只能由药品持证人自行或者其仅有的唯一一级经销商承担，其它的各级代理商部分会转为外部服务的推广商，而该部分的推广费，部分由药企自行承担，。相应的，药企（新《药品管理法》实施之前，除了试点的几个省市以外，药品的持证人/被许可人一般是指药品生产企业。为行文方便，下文统一使用“药企”）所承担的推广费用就会增加，进而导致药品出厂价格（即销售的开票金额）大幅增加。各大药企的招股说明书也直接或者间接地反映出这一点。[7]

而技术许可合同中，许可方在药品上市后所获得的技术提成费，绝大多数是按照开票金额的百分比计算的。因此，开票金额增加会导致最终支付的技术提成费增加。举个例子，比如某药品出厂价（制造成本）为100元/盒，约定的技术提成费是销售额（以开票金额为准）的10%。两票制改革之前，需要支付的技术提成费为100*10%=10元/盒。销售要经过三级经销商，每层经销商增加100元/盒，最后医院价格为400元/盒（假设医院没有加成，之前医院允许对药品进行15%的加成，现在已经取消）。在两票制下，取消了其中两级经销商，药企肯定要增加推广费用，比如增加100元/盒，则出厂价为200元/盒，最终在医院的售价为300元/盒。需要支付的技术提成费用为200*10%=20元/盒。很显然这里的技术提成费的支出要提高一倍。如果药品的利润比较丰厚，则仍然可以支持。如果利润较低，且原来经销商的费用全部转为推广费，则技术提成费可能为400*10%=40元/盒。相比原来10元的技术提成费，已经增加了到了4倍，而药品生产是个辛苦活，通常利润并不是很高。这就导致可能出现卖得越多，亏得越多的现象，技术许可交易也就无法继续履行下去了。

鉴于药品开发期限的漫长，笔者曾经历过两笔双方在两票制全面推广之前已签订技术许可合同的交易，而两笔交易的结果却截然不同。在这两笔交易中，许可合同约定的提成比例是8%，这其实是一个很合理的安排。但两票制改革之后，其中的几层中间商都没有了，药企的推广费用增加，药品生产成本变为约2.5倍，这样提成比例就变为了约8*2.5%=20%左右。一家药企于是与A国的许可方进行重新谈判，A国许可方接受了从开票金额中刨除推广费的建议，使得该交易基本符合原交易的真意。另一笔交易笔者在本系列第四篇文章（《量体裁衣--医药跨境技术许可合同条款的设计》）中已经分享过。该笔交易技术许可方是B国一家Biotech公司，B国的许可方坚决不同意修改技术许可合同，坚持按照原合同约定的开票金额为基数计算提成费，鉴于推广费的增加，药企的开票金额大幅增加，因此利润极大降低。双方经多次谈判后，仍然无法达成一致，致使该笔交易后期不得不终止，甚为可惜。

这两个案例给我们的启示是：计算技术提成费的基数，既要着眼于交易当下，也要着眼于中国不断变化的药品销售端的法律法规和政策变化，谈判时保留一些余地。

此外，在签订许可合同时，一定要考虑到将来产品是自行经销还是委托第三方经销。如果是自行经销，那就要考虑推广费的问题。这些推广费可能是支付给不同的推广服务商，但肯定是要支付的。根据上市公司年报披露，推广费平均为30-40%，部分高达60-70%，在这样高推广费的情况下，如何支付技术提成费是需要好好核算的。不过，如果是第三方总经销，而且负责全部的推广工作，药厂仅仅获得生产的利润，则大体不存在这个问题。

总体来看，药品上市许可持有人制度解决了市场主体的问题，《药品管理法》等一系列法规的修订，也为医药企业的技术交易提供了更为宽松有利的环境，使得大量专注于医药研发或生物类科技公司像雨后春笋般纷纷涌现出来。中国加入ICH以及相关医药研发数据标准的修订，为中国医药研发企业积极拥抱和进入全球市场以及医药研发数据跨境使用奠定了基础。集中带量采购加速纳入，助力创新药产业形成正循环。国家为医药企业营造的宽松的融资环境，又为医药企业解决了融资的难题，增加了医药企业进行许可交易的积极性。由此，一个行业发展所必需的主体、市场和资金均已具备，再加之各个地方政府和产业园区对医药企业持续的、大力的优惠支持政策，使得中国医药企业快速发展，随之而来的医药许可交易持续火热的状态也就不足为奇了。