一、《工作程序（征）》出台背景及药品附条件批准上市制度的历史沿革

在2019年12月1日生效的修订后的《药品管理法》（“《药品管理法》”）颁布之前，多项加快创新药审批审评的政策已有出台，其中包括如下的文件政策：

为进一步支持以临床价值为导向的药物创新，2019年12月1日生效的修订后的《药品管理法》第26条正式提出，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。此外，《药品管理法》亦要求，对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书[3]。

2020年7月1日生效的《药品注册管理办法》第13条进一步明确建立了药品加快上市注册制度。其中规定，针对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。此后，国家药监局于2020年7月7日发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》，国家药品监督管理局药品审评中心（“药审中心”）于2020年11月19日发布并施了《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》（“《指导原则》”）。这些具体的配套规范性文件进一步推进了附条件批准相关制度的实施。

可以看出，近年来，药品附条件批准上市制度逐渐成熟。为顺应我国医药市场的需要以及考虑到目前药品附条件批准上市的申请情况，该项制度仍在不断革新。

二、《工作程序（征）》几项新增亮点解读

（一）某品种附条件批准上市后，其他同类品种是否允许开展临床试验？

《政策解读（征）》就该问题明确表示，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。

不少观点认为，上述要求大概率意味着对于同机制、同靶点、同适应症的药品而言，未来仅允许一家企业的药品通过附条件批准上市。其他企业如若也想注册上市，仅能通过常规申请或者其他药品加快上市注册程序，而无法选择附条件上市的快速通道。如该等规则被正式稿采用，则同机制、同靶点、同适应症的同类药品想要申请附条件批准，就需要“比拼速度”。

从药监部门的角度考虑，其也注意到了实践中同机制、同靶点、同适应症的同类药品“扎堆研发”而导致了创新性不足等情况。具体来说，一方面可能是由于附条件批准制度实施以来，部分药企在特定药物取得附条件上市后并没有积极完成新药的确证性研究，或者部分药企对附条件批准的药物认知有限，使得后续完成附条件要求的不确定性较大，从而导致药监部门无法获得后续关键性数据支持来完成其正式上市审批，该等快速通道存在被“滥用”的可能。另一方面，当某一机制、靶点与适应症的药品上市后，药监部门可能认为相关患者已经有机会获得有效治疗手段，加快上市注册机制的必要性就有所下降，其转而希望将重点转为更加充分论证药品的疗效及安全性等的常规批准。

一些观点对于这种仅采纳一家申请的方式提出了疑问，比如第一个获附条件批准上市企业的药品一定是最好的吗？正式稿若采用该等规定可能会挫伤企业研发更好药物的积极性，一旦企业的同类药品在申请程序上略有迟延，其即可能错失药物尽快上市的良机。

此外，尽管患者获得了治疗手段，相关适应症不再“无药可治”，但并不意味着患者的需求能够完美地解决，其他同类药品同样有机会为患者提供更多和更好的治疗手段。例如，基于《指导原则》的第三条，如果药品能满足下述条件之一，通常也被认为可解决未满足的临床需求，能提供有效治疗手段：1.与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；2.用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；3.可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；4.疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性等。所以，相关观点主张，为了进一步保障患者可以获得有质量的治疗手段，尤其是基本的可选择性的考量，如能适当放宽数量限制，把同机制、同靶点、同适应症的药品的“额度”由1款放宽至2-3款，可能一定程度上可以更好兼顾监管与市场的两方面的考量。

总体而言，一方面，药监部门希望收紧对于部分药品“扎堆申请”的状况，降低后续风险，提高监管要求；另一方面，其可能也希望适当地鼓励医药企业在药品研发上的良性竞争，从而鼓励真正的创新研发，达到最终福泽患者的目的。对于医药企业而言，不论最终的“额度”结果如何，都有必要对其现有管线布局进行考察并适时予以调整。对于已经在与药监部门沟通和提交申请过程中的药品，也需要进一步与药监部门加强沟通，尽量避免其研发及注册进度的重大调整。

（二）对于研究时限的进一步调整

此次新规征求意见稿进一步就确证性研究等后续工作的时限做出了规定。在上市申请前的沟通交流申请（II类会议）阶段，即新增要求申请人与药审中心交流研究完成时限，且要求申请人应已启动确证性研究（以首例受试者入组为标准）。而在审评通过后，其明确要求上市后需要继续完成的研究工作的时限原则上不超过4年。在这一要求下，药企就无法拖延上市后的确证性研究等安排，即附条件批准上市并不是高枕无忧的起点，而是新的“赛段”的倒计时起点。此外，新规征求意见稿也要求药品上市许可持有人应当自附条件批准上市起每12个月向药审中心书面报告上市后研究进展，这更明显体现了药监部门希望加强对附条件批准上市后的研究的跟进监管和关注。

当然，新规征求意见稿对于确实无法按期完成所附条件的药物临床试验的，也设置了延期机制。不过，这一机制并非轻易就可以触发。具体而言，药品上市许可人需要在研究时限届满前60个工作日提出补充申请，申请继续开展研究，且需要满足如下的条件：

（一）在附条件批准的适应症治疗领域内仍无有效治疗手段；

（二）所附条件的药物临床试验至少已完成全部受试者入组；

（三）药品上市许可持有人综合评估已开展的研究工作，仍获益大于风险。

新规征求意见稿还指出，药品附条件批准上市后，上述补充申请原则上不超过一次。此外，新规征求意见稿要求，继续研究期间，暂停本品销售，对于前期已处于治疗过程中的患者，在患者知情同意后，可继续提供药品至患者完成治疗疗程。

此前实务中确实存在部分现象：如在扎堆申请获附条件批准上市后，个别药品因为此前设置的“目标”过高或者因“竞争激烈”等情况而无法招募足够的试验患者，导致其无法按沟通的期限完成相关上市后研究，其可能无法达到常规批准的要求，但仍然长期处于上市的状态。上述规定从监管层面实际上释放了希望避免这些现象，且药企应尽快完成确证性研究等上市后应完成的研究的信号。但从另一层面来看，这对希望寻求延期的有关药企也带来了一定的考验。在实务中，确实存在部分因资金困难而难以继续开展相关研究的情况，即使相关企业确实有意继续开展上市后研究等工作，但其仍可能因无法满足前述三个条件而无法获准延期，如果获批延期，暂停销售也可能对其推进研究带来影响。因此，针对上述规定，药企也需要适时评估其现有管线的安排，对于已获得附条件批准上市的项目，则要关注其研究实施情况，并继续保持与药监部门的沟通。

（三）明确通过附条件上市获得的药品注册证书有效期的不同情况

在现有规定的基础上，新规征求意见稿，特别是《政策解读（征）》对于附条件上市获得的药品注册证书的有效期区分了适用情况，这包括：

总体而言，新规征求意见稿在药品注册证书有效期上细化了可能存在的不同场景，并采取了偏稳健的姿态。

（四）细化部分程序要求

除前述已经讨论的内容外，新规征求意见稿对于部分附条件批准上市相关的程序也做了细化的规定。

对于附条件上市申请的审评过程中转为常规批准程序的情况，新规征求意见稿就结合考虑了前文讨论的因其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品在我国获准常规批准上市，在审品种不再符合附条件批准上市要求的情况。此外，新规征求意见稿也指出如该品种的确证性临床研究已完成/接近完成，申请人也可以通过在发补时限内补充提交相关临床研究资料等转为常规批准。申请人可以通过公文提出转为常规批准。并且，新规征求意见稿援引了《药品注册管理办法》第102条的内容，允许审评期限延长（延长的时限不得超过原时限的二分之一）。

新规征求意见稿对于完成所附条件的研究后申报常规批准的补充申请的程序也做了进一步的说明，并确认发给补充申请批准通知书和说明书以及不予通过的两种结果。

对于注销药品注册证书的程序，《药品注册管理办法》第67条已要求对附条件批准的药品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书。《政策解读（征）》则进一步明确了这一程序，包括：

1. 对转为常规批准的补充申请不予批准的（不能证明相关获益大于风险），由药审中心发出补充申请不予批准通知书及说明书（如有）；需注销药品注册证书的，药审中心及时报国家药监局按程序注销。
    
2. 对于未在研究时限届满前申报补充申请的，由药审中心报请国家药监局注销相关药品注册证书。
    
3. 持有人也可以主动向国家药监局申请注销。

此外，新规征求意见稿也就上市后申请修改所附条件的临床研究方案、上市后研究期间不允许变更药品上市许可持有人、附条件批准上市药品可否作为参比制剂及被仿制药企业申报仿制、上市后与再注册衔接等内容进行了规定。

三、结语

总体而言，此次新规征求意见稿反映了药监部门基于附条件批准上市制度实施以来部分药企研发及申请情况而做的的总结与调整。其总体上体现了鼓励创新与良性竞争、提高研发效率、控制药品上市相关风险并细化程序性要求等特点，进一步体现了附条件批准上市制度鼓励以临床价值为导向的药物创新，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市的本意。在根据企业自身情况适时提出意见的同时，药企也需要做好相应准备，全盘分析与考虑调整其管线布局，在研发和申请中不断保持和药监部门的有效沟通，并尽可能地推进其研发速度。

注释：

[1] 要求加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。

[2] （九）加快临床急需药品医疗器械审评审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。鼓励新药和创新医疗器械研发，对国家科技重大专项和国家重点研发计划支持以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药和创新医疗器械，给予优先审评审批。

（十）支持罕见病治疗药品医疗器械研发。国家卫生计生委或由其委托有关行业协（学）会公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度。罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。

[3] 《药品管理法（2019年修订）》第78条。