一、药物警戒制度介绍

（一）术语概念

从上述术语概念可见，“药物警戒”和“药品不良反应”有所区别，药物警戒的监测范围大于药品不良反应的监测范围，二者之间是包含与被包含的关系。药品不良反应的前提是“合格药品”“正常用法用量”，而药物警戒的监测范围除药品不良反应外，还包括其他与用药有关的有害反应，例如药品质量问题、药物相互作用、缺乏疗效、超适应症用药、超剂量用药等都在药物警戒的监测范围内。此外，药品不良反应监测主要对上市后药品不良反应进行监测，而药物警戒则贯穿药品的全生命周期。

（二）监管制度框架

1. 国内药物警戒法规监管体系

在我国，“药物警戒”的概念正式提出前，上市药品的安全监管工作主要是以药品不良反应监测的形式进行的。1999年，国家食品药品监督管理总局会同卫生部联合制定《药品不良反应监测管理办法（试行）》，标志着我国药品不良反应报告制度实施的开始，以及药品不良反应监测中心的成立。[4]随后我国药物警戒法规监管体系伴随着以下具体法律法规的颁布及更新而不断发展：

• 2001年修订的《药品管理法》[5]明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”。
   

• 2010年修订的《药品生产质量管理规范》要求企业建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。
   

• 2011年7月生效的《药品不良反应报告和监测管理办法》初步规定了药品不良反应的报告、监测、监督管理等，我国药物警戒开始进入稳步发展期。
   

• 2015年，食品药品监督管理总局发布了《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》[6]，为生产企业细化了每一个检查条款。
   

• 2017年10月生效的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出加强药品医疗器械全生命周期管理，建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度，并首次提出“上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任”。
   

• 2018年9月发布的《药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》明确持有人应当建立健全药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、报告获知的所有不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价、主动采取有效的风险控制措施，落实药品上市许可持有人（当时还包括持有药品批准文号的药品生产企业）不良反应报告主体责任。
   

• 2018年12月发布的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》为上市许可持有人（当时还包括持有药品批准证明文件的生产企业）开展个例药品不良反应的收集和报告工作提供指导。
   

• 2019年12月生效的新版《药品管理法》以法律形式确立了“药物警戒制度”，要求对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。[7]同日生效的《疫苗管理法》也在异常反应监测和处理、疫苗上市后管理、监督管理、法律责任等章节对预防接种异常反应[8]的监测和处理等作出规范。
   

• 2020年7月生效的《药品生产监督管理办法》对药品上市许可持有人、药品生产企业实施药物警戒作出规定。
   

• 2020年7月生效的新版《药品注册管理办法》明确要求：临床试验期间，“申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。”“对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度，可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。”同日，《药物临床试验质量管理规范》生效，临床试验期间药物警戒活动需要结合前述法规的相关要求。
   

• 2021年12月，《药物警戒质量管理规范》应运而生，贯彻落实《药品管理法》关于“建立药物警戒制度”的要求，并衔接国际药物警戒的最新发展成果、借鉴国际成熟经验，规范和指导药品上市许可持有人和药品注册申请人的药物警戒活动。
   

• 2022年4月生效的《药物警戒检查指导原则》为药品监督管理部门的药物警戒活动检查工作和药品上市许可持有人的药物警戒合规提供了指引，明确了常规检查重点考虑因素、有因检查重点考虑因素、检查方式、检查地点、缺陷风险等级和评定标准，附件《药物警戒检查要点》（包含100项检查项目）进一步细化了药品上市许可持有人药物警戒工作要求。

2. ICH药物警戒指导原则

2017年中国正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），作为ICH协会的成员国之一，ICH发布的药物警戒指导原则对我国也适用。根据《国家食品药品监督管理总局关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》《国家药监局关于可适用国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》《国家药监局关于适用等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》，药物临床研究期间和药品上市后的药物警戒活动分别适用相应的ICH二级指导原则：

• 《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》

   

• 《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》
   

• 《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》

   

• 《E2C（R2）：定期获益-风险评估报告（PBRER）》
   

• 《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》

   

• 《E2E：药物警戒计划》

   

• 《E2F：研发期间安全性更新报告》及《E2F示例》

二、药品全生命周期的药物警戒工作

（一）药品上市前的药物警戒活动

申办者是临床试验期间药物警戒的责任主体，负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。从进入临床试验到药品申报注册上市（NDA），每一个阶段都需要全面收集药物临床试验期间的安全性信息，并对药物临床试验期间的安全性信息持续进行评估，及时发现存在的安全性问题，这需要药物警戒部门和整个研发团队密切合作。虽然申办者是临床试验的最终责任人，但鉴于临床试验的实施现场在研究机构，实施主体是研究者，因此，研究者是临床试验现场质量的直接责任人，也是试验现场受试者安全的直接保护者。

1.申办者的主要义务[9]

（1）药物临床试验期间安全性数据快速报告

a）可疑且非预期严重不良反应个例报告。(i) 报告对象：所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；药品监督管理部门和卫生健康主管部门。(ii) 向国家药品审评机构报告的时限：对于致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应当在首次获知后尽快报告，但不得超过7日，并应在首次报告后的8日内提交信息尽可能完善的随访报告。对于死亡或危及生命之外的其他可疑且非预期严重不良反应，申办者应当在首次获知后尽快报告，但不得超过15日。(iii) 跟踪报告：提交报告后，应当继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15日内。

b）除非预期严重不良反应的个例安全性报告之外，对于其他潜在的严重安全性风险信息[10]，需在申请人确定为其他潜在严重安全性风险信息后的15日内向国家药审中心进行快速报告。

（2）研发期间安全性更新报告

申办者应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告，报告内容应当包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益-风险评估和下一年总体研究计划等内容，临床试验风险与获益的评估有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。一般每年一次，于药物临床试验许可后每满一年后的二个月内提交。首次提交研发期间安全性更新报告应当在境内临床试验获准开展后第一个国际研发诞生日后两个月内完成。

（3）药物临床试验期间，药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现时，递交补充申请

经申办者评估，不影响受试者安全的，在研发期间安全性更新报告中报告；可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时向药审中心递交补充申请。

（4）风险控制

申办者经评估认为临床试验存在一定安全风险的，应当采取修改临床试验方案、修改研究者手册、修改知情同意书等风险控制措施；评估认为临床试验存在较大安全风险的，应当主动暂停临床试验；评估认为临床试验存在重大安全风险的，应当主动终止临床试验。

2. 研究者的主要义务[11]

（1）除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。[12]

（2）试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。

（3）向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应。

（4）向伦理委员会报告增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变。

（5）向伦理委员会报告可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。

（6）在临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，由研究者报告申办者，若属于可疑且非预期严重不良反应，也应当进行快速报告。

（二）药品上市后药物警戒的主要内容

药品上市后安全性研究和主动监测是对药品与安全的全方位监测，是保障患者用药安全的重要措施之一，有助于发现和解决药品使用过程中存在的问题，对于完善药品的安全性和有效性具有重要的意义。药品上市许可持有人是药物警戒的责任主体，上市后的主要药物警戒工作包括：

1. 个例药品不良反应报告

持有人应建立并不断完善多渠道信息收集途径，包括自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等，收集疑似的药品不良反应信息，遵照“可疑即报”的原则，在规定时限内提交个例药品不良反应报告。严重不良反应尽快报告，不迟于获知信息后的15日，非严重不良反应不迟于获知信息后的30日。跟踪报告按照个例药品不良反应报告的时限提交。报告时限的起始日期为持有人首次获知该个例药品不良反应且符合最低报告要求的日期。

2. 因药品不良反应原因被境外药品监督管理部门要求暂停销售、使用或撤市的报告

对于境内外均上市的药品，因不良反应原因被境外药品监督管理部门要求暂停销售、使用或撤市的，持有人应当在获知相关信息后24小时内书面报告国家药品监督管理部门和药品不良反应监测机构。

3. 上市后安全性研究和评价分析

虽然药品已经通过了注册审批，证明了药品的安全性、有效性和质量可控性，但在上市后的长期使用过程中，或者部分药品是通过附条件批准上市的，还需要根据药品风险情况或监管机构的要求在一定时间内开展安全性研究，证明药品更加全面的安全性。上市后安全性研究包括药品上市后开展的以识别、定性或定量描述药品安全风险，研究药品安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果为目的的研究。研究方案的制定需与具有适当学科背景和实践经验的人员合作，从安全性的角度出发，综合考虑研究终点的设定、研究方法的选择、不良事件处理、医学审核、安全性数据分析、研究总结报告撰写、研究结果解读等方面的内容。

4. 定期安全性更新报告

持有人需以报告期内开展的工作为基础，对收集到的安全性信息进行全面深入的回顾、汇总和分析，形成定期安全性更新报告。针对创新药和改良型新药，持有人尤其需要关注：根据品种的安全性特征加强药品上市后监测，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识；对于新上市的品种增加信号检测频率；自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次，药品监督管理部门或药品不良反应监测机构另有要求的，应当按照要求提交。[13]

5. 风险控制

持有人须对已识别的安全风险采取适宜的风险控制措施。常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书。其中，持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，应当立即组织开展调查和处置，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监督管理部门报告。

三、从《征求意见稿》展望监管趋势

（一）增加和细化关于药品上市许可持有人药物警戒活动的要求

1. 鼓励药品上市许可持有人设置专职的药物警戒负责人

《药物警戒质量管理规范》中仅要求“药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质的专职人员。专职人员应当具有医学、药学、流行病学或相关专业知识，接受过与药物警戒相关的培训，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备开展药物警戒活动所需知识和技能。”《征求意见稿》中则明确展现了对设置专职药物警戒负责人的积极态度，虽然目前《征求意见稿》中使用的是“鼓励”一词，但随着药物警戒在我国地位的不断提升，未来是否会逐步过渡到要求药物警戒负责人必须为专职尚不可知。

2. 药品上市许可持有人加强药品上市后监测的品种范围增加

与《药品经营质量管理规范》的要求相比，药品上市许可持有人应当加强上市后监测的品种范围中增加了“具有新作用机制的药品”，可通过在药品说明书、包装、标签中增加标识等方式提示医疗机构、药品经营企业和患者关注和报告相关不良反应信息。

3. 响应药品说明书适老化改革试点工作方案

药品说明书看似是事小，实则关乎患者的用药安全。随着老龄化程度的加深，为优化药品说明书管理，解决药品说明书“看不清”等问题，国家药监局通过试点形式在老年患者常用的部分口服、外用药品制剂中开展药品说明书适老化改革，通过对说明书（简化版）的字体、格式进行调整，使其清晰易辨，方便老年患者用药。根据《药品说明书适老化改革试点工作方案（征求意见稿）》的要求，上海作为6个试点省份之一，市药品监管部门需组织辖区内5至10个持有人参与试点工作。每个持有人确定5至10个药品进行药品说明书适老化改革试点。《征求意见稿》紧跟国家政策趋势，将“鼓励持有人按照国家药品说明书适老化改革要求”写入“说明书管理”要求，以满足老年人等群体获知药品不良反应等安全性信息的需求。

4. 明确不同药品的不良反应报告范围

创新药、改良型新药在首次再注册前应当报告所有疑似不良反应，首次再注册后报告非预期的、严重的疑似不良反应。其他药品，报告非预期的、严重的疑似不良反应。

5. 细化不良反应聚集性事件的报告对象和调查报告的时限要求

《征求意见稿》进一步细化《药物警戒质量管理规范》关于药品不良反应聚集性事件的规定，明确报告对象和时限要求。对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地(事件发生地)的区市场监管局、区卫生健康委和区监测中心，必要时可以越级报告。在药品不良反应聚集性事件中采取暂停生产、销售、使用和召回相关药品措施的，除应当立即报告外，还需在7日内完成调查报告。委托生产的，药品上市许可持有人应当告知受托生产企业。

（二）细化药品经营企业、医疗机构上市后药物警戒的主体责任

《药品管理法》第八十一条第一款规定，“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门制定。”此后发布的《药品经营质量管理规范》仅将药品上市许可持有人和药品注册申请人作为规范和指导对象，而未正面对药品生产企业、药品经营企业和医疗机构的药物警戒义务作出规定。《征求意见稿》依据《药品不良反应报告和监测管理办法》等法规对药品经营企业、医疗机构的要求，结合本市管理实践，进一步细化药品经营企业和医疗机构上市后药物警戒相关义务，并且规定了市药品监管局和区药品监管局有权依法对未按要求开展药物警戒工作的药品经营企业、医疗机构采取告诫、约谈以及暂停生产、销售、使用等措施，如果涉及违法违规行为，依法进行查处。药品经营企业、医疗机构的药物警戒工作要求包括：

1. 药物警戒体系建立要求

医疗机构应当建立药物警戒管理制度，设立或者指定机构并配备专(兼)职人员，承担本单位的药物警戒工作。哨点医疗机构应配合国家药品不良反应监测中心和市监测中心开展安全性监测、评价、研究并提供所需数据。药品经营企业应当建立药物警戒管理制度，设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药物警戒工作。

2. 报告、调查与处置要求

对医疗机构和药品经营企业的在线报告，配合调查，个例报告，报告时限和范围，聚集性事件报告、调查及处置等义务做出要求。

3. 风险控制要求

医疗机构应对收集到的药品不良反应进行分析和评价，及时采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生和安全隐患，持续提升安全用药、合理用药水平。药品经营企业应当收集药品安全性信息，对信息进行分析评价，及时采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生，为患者提供药品安全使用及合理用药的指导。

4. 信息管理要求

药品经营企业和医疗机构应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据，记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒活动可追溯，建立并保存药物警戒活动档案，并采取特定的措施，确保记录和数据的安全性和保密性。药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年。

此外，《征求意见稿》还规定了药品生产企业对聚集性事件的调查及处置义务。“药品生产企业获知或发现药品不良反应聚集性事件应当告知药品上市许可持有人，开展自查，分析事件发生的原因，相关情况及时报所在地市药品监管局”。

（三）创新监管模式，优化协作机制

《征求意见稿》结合上海市药品监管工作实际，划分市药品监管局、区药品监管局、各级卫生健康主管部门、市监测中心、区监测中心的管辖事项，并专章明确前述主体的职责分工和联合机制，建立由市药品监督管理部门牵头，区市场监管局、各级卫生健康主管部门配合，行业协会引导，药品上市许可持有人、药品经营企业、医疗机构等共同参与的药物警戒协同工作机制，明确药品生产、经营、使用、上市后管理各环节的要求，形成横向协作、纵向联动、各负其责、协作有力、运行顺畅的监管合力，推进药品监管体系和监管能力现代化，提升依法监管、科学监管、智慧监管水平，保障公众用药安全。

自2021年《药物警戒质量管理规范》颁布实施至今，我国药物警戒的重要性加速提升，药物警戒制度也在不断更新完善，新药研发及药物临床使用的新情况驱动更新着眼新问题的药物警戒制度。随着社会各界对药物警戒认识的提高和实践的深入，药物警戒体系的评价指标也在不断补充和完善，监管机构从严格把控药品上市前的审评审批到加强上市后监管，不懈筑牢药品安全屏障。药物安全是药品的生命，相关主体尤其是药品上市许可持有人应从被动应对检查向主动承担药品全生命周期的安全主体责任转变，将药物警戒活动贯穿于药品的全生命周期，为患者带来最大的获益。