一、横向比较原进口药地产化的注册申报要求

经梳理CDE发布的《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）》《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（治疗用生物制品）》和《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）》，原进口药地产化的注册申报要求如下表所示：

就化学药品和生物制品对比而言，可以发现后者的注册申报要求更为严格，具体而言：

1. 转移前、后MAH及生产厂应受控于统一的质量管理体系：生物制品的生产过程和质量管控中存在多重挑战。如果生产转移后，境内MAH及生产厂的质量管理体系无法与原进口药境外MAH保持统一，那么境内主体是否能够持续稳定地生产出与原进口药质量和疗效一致的药品，也将存疑。
    
2. 需启动注册核查和注册检验：依据《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》相关规定，药品注册申请启动注册核查，基于药品的品种因素和研发生产主体合规因素，实行风险等级划分制度。其中，生物制品的上市许可注册申请，被明确列为品种因素高风险的情形，应当启动注册核查。同时，药品制剂和原液原则上一并进行注册检验。[4]相应的，CDE在原进口生物制品转移至境内生产的上市注册申请申报资料要求中，也对该等要求予以说明。
    
3. 需接受药品GMP符合性检查：根据《药品生产监督管理办法》第五十二条，省级药监部门根据监管需要，对持有药品生产许可证的MAH及其受托生产企业，进行上市前的GMP符合性检查。未通过与生产该药品的生产条件相适应的GMP符合性检查的品种，应当进行上市前的GMP符合性检查。[5]对于原进口生物制品地产化的相应注册申报情形，CDE则明确提出了境内MAH及境内生产厂接受GMP符合性审查的监管必要性。CDE同时规定，在GMP符合性检查时，将关注注册申请人提供的有关统一质量管理体系的资料情况。

总结而言，对原进口药实现地产化，基本原则是对药品的安全性、有效性和质量可控性予以保障。生物制品相较于化学药品，在生产方面的难度系数更高、监管条件更为严格，这在上市注册申报要求中也得以体现。

二、纵向分析新规对药品许可交易的影响

在原有药品领域监管框架下，在License-in交易中，若境内Licensee希望引入一款药品，从注册层面需要先完成原进口药品的MAH变更，若境内Licensee希望该款进口药品最终实现地产化，以化学药品为例，需要另行提交注册申请，注册分类为3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。得益于新规优化的药品注册申报程序，CDE认可境外许可方当时提交MAH注册申请时的原注册申报资料，且相关注册申请纳入优先审评审批适用范围，审批时限得以大大缩减。

此外，视双方的研发、生产及商业化能力的安排和配置，若标的产品除商业化以外的研发、临床试验、生产等环节均在境外完成，则许可产品仅为进口产品，即便境内Licensee拥有完备的药品生产能力和配置，在许可交易项下仅获得了许可产品在中国境内的商业化权益。在药品注册监管新规支持下，上述监管原则依旧延续，但将赋予Licensee更多商业权益，其将有更强的驱动力在交易谈判阶段争取许可产品转移至境内生产及后续商业化权益，并以MAH的身份承担药品全生命周期管理的主体责任。但在许可交易项下，有如下事项提示境内Licensee予以关注：

（一）技术转移的义务安排以及完成标志

为了能够满足注册申报资料简化的要求，新规要求除药品的生产场地、MAH及检验场所（仅针对生物制品）发生变更外，其他生产要素均应保持不变。特别的，就生物制品的地产化而言，转移前、后MAH和境内生产厂应受控于统一质量管理体系，且需要通过注册核查检验、GMP符合性检查。就此，我们建议境内Licensee关注许可协议中的技术转移条款，明确许可方应配合完成上述相关的核查、检验义务，并可考虑将通过药品监管部门的GMP符合性检查作为技术转移完成的标志之一。

（二）许可产品规格的全局化选择

许可交易项下，对于许可产品的定义尤为关键，一般双方会围绕一个主要药物活性成分（API）、靶点、适应症以及规格等多要素对许可产品进行定义。新规明确，对于同一药品存在多个规格的，可进行部分规格转移，后续境内申请人如增加其他未转移规格，应提出相应上市注册申请。若许可协议中仅明确了产品的其中一种或部分规格，后续基于临床需求或商业规划需要新增其他规格的，需要另行提交上市注册申请。为避免后续注册申请的重复和成本，建议境内Licensee的商务团队充分评估和分析拟引入的产品规格，视未来商业规划考虑在项目商讨之初将境内地产化产品的所有拟采用规格予以明确。

（三）保留分许可的权益以确保多种可能性的实现

如上文介绍，关于原进口药的地产化，CDE建议遵循生产因素一致性原则，对于不具备自行生产能力的Licensee而言，寻求境内CDMO合作可能是降本增效的解决方案。因涉及委托生产，建议Licensee在商业谈判中争取相应的分许可权利以作两手准备。[6]

关于能否实现地产化，境内受托生产方所具备的生产能力是关键因素。对于Licensee在签订分许可合同前，是否需要获得许可方的确认、由双方共同确保受托生产方的资质等事宜，有待双方在谈判分许可条款时予以关注。

（四）原进口药品及其《进口药品注册证》的处置

考虑到新规项下，地产化产品取得注册证后、原进口药的《进口药品注册证》并不自动或被强制要求进行注销，为避免原进口药的继续销售与后续上市的地产化产品相互竞争、影响地产化产品所涉商业化权益，境内Licensee可考虑与许可方协商，在限定的合理期限内完成原进口药库存的清理并对《进口药品注册证》进行同步注销。

（五）财务条款

通常情况下，交易双方在设计财务条款时，会考虑许可区域内仿制药上市的假设情形，并设计相应的销售分成调整机制。新规项下，地产化产品的上市并非一般交易场景中仿制药上市的情形，建议境内Licensee综合考量两款产品的市场预期以及商业安排，对财务条款中的销售分成比例进行合理的分割和评估计算。另外，考虑到里程碑的付款通常是基于一款药品历年的累积销售额，而原进口药和地产化产品的市场定位、价格体系等存在较大差异，Licensee是否有机会从地产化产品上市之日起重新起算里程碑金额，存在探讨的空间。

结语

在医药研发全球化背景下，原进口药转至境内生产相关注册新规，为境内外医药企业开拓了更为广阔的合作空间。保障药品的安全、有效、质量可控，是医药领域监管部门和企业共同追求的目标。企业如何基于政策利好，通过国际合作实现互利共赢，将更好的技术资源引入境内并释放国内优质产能，是值得持续探索的课题。