一、CAR-T产品简介及商业化模式主要特点

CAR-T产品是一种基因修饰的细胞治疗产品，T细胞经采集、修饰、扩增后回输至体内，可以精准识别肿瘤细胞上的特定靶点，进而帮助CAR-T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞。由此可见，其具有操作复杂性高、质量控制要求高以及个性化定制等特点，其安全有效的临床应用有赖于多方共同参与的全程化患者管理。与传统药品相比，其商业化环节主要存在下列特点：

• MAH对医疗机构承担更多的监管职责：医疗机构作为MAH的授权治疗中心，需要接受MAH的培训、评估、认证，MAH需要将授权的医疗机构名单公布并向药监局备案，MAH有权将医疗机构从清单中移除。根据公开信息，目前授权医院最多的企业已授权170余家医院。

   

• 治疗环节复杂，需要患者全程管理：CAR-T治疗的全程化患者管理包括治疗前的患者识别和评估，治疗期间和治疗后长期监测。正式的治疗过程包括T细胞采集（白细胞单采术），桥接治疗，淋巴细胞清除性化疗，CAR-T细胞回输。治疗后，患者需要短期住院观察并长期接受随访，部分产品说明书均会要求患者在一定时间内居住在医疗机构附近以便随访。

   

• DTP药房参与程度更高：由于定价高和药占比等因素，目前CAR-T产品难以进院，主要通过药品零售企业（DTP药房）销售。DTP药房与患者签署购药协议，DTP药房负责收取购药款、患者细胞及产品配送、协助商保手续、用药咨询及随访等工作，并赚取一定百分比的差价。

   

• 治疗费用较高：CAR-T产品目前患者负担较重，从公开信息来看，产品定价为99.9万元-129万元/支。除产品费用之外，还包括医疗机构进行单采、桥接、回输等医疗服务的费用。由于价格较高，CAR-T产品目前均未进入医保[1]。

二、CAR-T领域立法动态

（一）CAR-T相关法规概览

由于CAR-T产品治疗环节复杂、定制化等特点，历史上对于细胞治疗类产品属于卫健委监管下的医疗技术还是药监局监管下的药品存在“双轨制”的争议以及立法变迁，但目前随着较多产品的获批上市，CAR-T在我国已明确作为药品管理，其研制、生产、经营、使用活动需遵循《药品管理法》等药品监管法规。

近年来，随着CAR-T等细胞治疗产品研发上市增多，针对具体环节的监管规定逐步出台。在大的细胞治疗领域方面，2022年10月，国家药监局食品药品审核查验中心在GMP的基础上出台了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，从人员、厂房、设施与设备、供者筛查与供者材料、物料与产品、生产管理、质量管理、产品追溯系统等方面，规范了细胞治疗产品的生产和质量管理。2023年8月，中国医药生物技术协会受国家卫健委委托发布《体细胞临床研究工作指引（试行）》，明确了体细胞IIT的适用范围、管理程序和要求。此外，天津、深圳、上海等地区也出台了促进基因和细胞产业发展的鼓励性政策。针对CAR-T产品本身，目前已有上海和天津两个直辖市药监局出台了具体的监管规定，相关行业协会也发布了供应链、零售、随访等方面的指引。

2022年7月1日，上海市药监局印发《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理暂行规定》，有效期两年，两年期满之际，2024年8月26日，上海市药监局印发《上海规定》，并于2024年9月1日生效，有效期五年。《上海规定》总体来说变化较小，主要是根据国家层面相关规定进行了更新和细化。2024年6月6日，天津市药监局印发《天津市嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理办法》（“《天津规定》”），有效期五年。《上海规定》及《天津规定》关注的都是CAR-T产品的上市后监管，《上海规定》的主要篇幅集中在MAH的监管，而《天津规定》对于药品零售企业以及药物警戒环节的监管进行了更为细化的规定。

（二）相关监管规定主要内容

1. MAH的主要职责

MAH需要对CAR-T产品全生命周期的安全性、有效性和质量可控性负责，除了常规的质量管理体系、生产工艺、设施设备、留样放行、记录保存、药物警戒等要求外，特别需要对DTP药房、医疗机构承担人员培训、事前、事中、事后的监管职责。此外，《上海规定》对委托生产MAH人员资质也提出了更高的要求，生产管理负责人、质量管理负责人、质量授权人均应当具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少3年无菌药品生产和质量管理的实践经验。

2. 医疗机构的主要职责

CAR-T产品下MAH与医疗机构的关系更为紧密。对于传统产品，医疗机构与MAH是采购关系，药品通过医院药事会审核后进院采购，MAH对医生做学术推广；但对于CAR-T产品，医疗机构更类似于MAH的“供应商”，根据《上海规定》《天津规定》，MAH需要承担对医疗机构的审核、培训、监管职责，与医疗机构签订质量协议，并需要将授权医疗机构的名单公布并报省级药监局备案。同时，医疗机构审核是一个持续、定期的过程，MAH需要不断对医疗机构进行审计和监督，并有权将不再通过审核的医疗机构从名单中剔除。在医疗机构管理方面，建议企业加强对医疗机构的现场审计，通过协议明确双方权利义务关系，并持续开展监督管理。

3. DTP药房的主要职责

如上所述，DTP药房在CAR-T产品经营使用过程中扮演着越来越重要的角色。2024年4月18日，《国家药监局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的公告》要求经营细胞治疗药品的零售企业应当具备与经营品种相适应的质量保证能力和产品信息化追溯能力，具备与指定医疗机构电子处方信息互联互通的条件，对药师有专业和学历要求并需经MAH培训考核。《天津规定》和《上海规定》也对此作出了细化的规定，包括冷链存储设施设备、信息化设备、监控设备和质量管理体系及专业人员、全流程可溯源的质量监管等要求。其中《天津规定》对于药品零售企业的规定更为详细，要求零售企业与MAH签订质量保证协议，为CAR-T产品提供专门的存放和药学服务区域。此外，相关的行业规范也成为了监管的依据或参考，例如上海医药行业协会联合上海药品审评核查中心共同起草《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》（T/SHPPA 011－2021）以及中国医药商业协会发布的《零售药店经营自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品服务规范》（T/CAPC 011-2023）。

三、CAR-T商业化阶段主要法律风险

（一）外资准入问题

自2007年起，“基因诊断与治疗技术开发和应用”一直被列为外商禁止投资的领域，一直延续到最新的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2024年版）》。CAR-T产品由于涉及在体外对患者T细胞进行基因修饰，可能落入基因治疗技术的范围[2]，其研发、生产、商业化是否受限于外资准入限制一直存在争议，监管口径并不明确。我们也注意到目前已获批上市的部分企业存在外资背景，一定程度上表明实践中CAR-T产品的临床研究及商业化可能并不落入外资禁止的范围。近年来，中央及地方陆续发文表现出放开监管的态度，例如2024年2月28日国务院办公厅《扎实推进高水平对外开放更大力度吸引和利用外资行动方案》中就提出“允许北京、上海、广东等自由贸易试验区选择若干符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点”。2024年9月8日，商务部、国家卫生健康委和国家药监局联合发布了《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，允许外商投资企业在北上广三地自贸区和海南自贸港从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，以用于产品注册上市和生产。这一政策红利无疑为跨国药企、境外上市公司等企业投资、参与细胞治疗产品的研发和商业化带来新的机遇，值得持续关注。

（二）商业贿赂相关法律风险

如上所述，由于CAR-T产品使用中MAH与医疗机构的紧密关系，建议关注在与医疗机构合作过程中的潜在商业贿赂风险。由于医疗机构建设适格的CAR-T治疗中心，在设备设施采购和人员培训上需要较多资金投入，可能需要企业参与更多的产医合作，帮助医疗机构建设CAR-T治疗中心。对于传统产品，MAH禁止参与统方，但对于CAR-T产品，由于产品是定制的，MAH天然掌握了“统方数据”。此外，鉴于CAR-T产品使用的专业性，需要开展更多的学术会议交流和患者教育，此类合作如与后续医院使用CAR-T产品相关联，可能存在商业贿赂风险，建议企业加强对相关合作合理性、必要性及真实性的合规管理。

（三）个人信息保护相关法律风险

传统产品企业一般都会禁止或限制医药代表接触患者，但由于CAR-T产品的定制性以及需要全程患者管理的特点，很多企业会要求医药代表承担更多的患者管理职责，包括协助患者进行产品的预约登记、单采预约；对于获得处方并决定治疗的患者，答复其对治疗流程的问题，提醒患者及时准备资料及按时就诊等；回输后随访跟踪；协助患者应对各种突发事件等，此时不可避免会从患者处获得个人信息，存在个人信息保护方面的风险。为防范相关风险，可以考虑通过DTP药房、基金会等第三方开展上述工作。如企业选择自行开展患者管理工作，可以考虑由非销售部门承担相关工作，或对医药代表行为进行严格管理。特别是对于个人信息保护问题，应当对于需要获取的个人信息类型、知情同意获取流程、信息流转以及避免不当使用和泄露等方面进行严格规定，并做好控制工作。此外，由于CAR-T产品大多涉及创新支付，特别是对于疗效险、不良反应险等，需要注意防范伪造材料骗取商业保险的风险。

（四）广告推广相关法律风险

由于CAR-T产品价格高、治疗过程复杂等特点，患者具有较强的购药前咨询以及接受患者教育的需求，例如《零售药店经营自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品服务规范》中提到“购药前咨询包括细胞治疗药品的基本信息、细胞治疗药品与传统药品的差异、细胞治疗药品可以使用的当地医疗机构、购药流程、购药协议内容、商业保险政策、支付方式等”。MAH或DTP药房在相关沟通中应当注意广告推广相关风险，应当在患者已经取得医生处方后，仅就与患者合理使用产品必要的信息进行沟通，避免向患者直接进行药品推广，所传递的信息应当与说明书一致并具有相关科学依据，如涉及患者后续诊疗问题，应当告知患者寻求医生的帮助。

结语

CAR-T产品作为创新型药品，为肿瘤治疗带来了新的飞跃。同时，由于定制化等特点，对于企业的质量管理、合规管理能力都提出了新的挑战，建议企业密切关注相关监管规定的更新，加强管理，防范相关法律风险。

注释：

[1] 根据国家医保局2024年8月27日发布的《关于公布2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过形式审查药品名单的公告》，阿基仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、泽沃基奥仑赛注射液四款产品已通过2024年医保目录调整的形式审查。

[2] 例如，CDE发布的《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》就将基因治疗产品分为体内基因导入和体外基因导入两类，CAR-T显然属于后者。