本系列文章将以“医药行业跨境技术许可法律问题研究[1]”为专题，分为五篇展开论述，题目分别为：
（一）知己知彼——医药行业及跨境技术许可交易现状概览
（二）他山之石——除药品管理类法规以外，医药跨境技术许可交易中适用的法律法规
（三）给我一双慧眼——医药跨境技术许可交易尽职调查简要分析
（四）量体裁衣——医药跨境技术许可合同条款的设计
（五）一鲸落，万物生——《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》等行业法律法规出台后对药品跨境技术许可的影响
以下是本系列文章的第一篇：知己知彼——医药行业及跨境技术许可交易现状概览
背景介绍
近十年来，医药健康领域逐渐成为众多风投私募机构积极关注的领域。顺应这股潮流，香港联交所在2018年4月推出港股新政，确认了未盈利/未有收入生物科技公司在联交所的上市资格，随后一批未盈利生物科技公司陆续登陆港股市场。2019年3月，上交所科创板也为未盈利的创新药公司的上市之路打开了通道，解决了医药研发公司短期内盈利困难的难题。这样的融资环境极大地解决了医药企业的融资难题，使得医药企业有充足的资金进行医药研发交易。与此同时，成功的医药许可交易也会极大地提高企业上市后的估值。因此，医药企业也具有强烈的进行医药许可交易的愿望和积极性。
根据美柏医疗和制药网的数据统计，2021年国内共发生176项授权许可交易，其中有133项是license-in交易，有43项是license-out交易。以license-in交易为例，2019年以前，国内的创新药项目引进交易金额集中在1亿美元以下，2019年的平均预付款为1510万美元。但近三年来，创新药交易金额开始突飞猛涨，达1亿美元以上的已有17笔。2021年，国内license-out交易同样十分火热，license-out案例和交易金额也在增加。其中，交易金额在10亿美元以上的不在少数。这其中，既有自带主角光环的海外知名公司许可给国内知名公司的交易，如云顶新耀、联拓生物等药企通过license-in模式获得创新药；也有国内的Bio-tech公司许可给海外公司的交易，如百济神州与诺华就其自主研发的PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）达成全球战略合作。当然，更为常见的是国内公司许可给国内公司的交易。但有一点值得注意的是，国内公司许可给国内公司的交易如果没有其他涉外因素，则适用法律一般为中国法律，我们并不建议随意选择法律。而在跨境交易中，商业条款所适用的法律取决于双方的谈判地位，当然涉及药品注册和其他监管事项，比如数据出口、个人信息保护、人类遗传信息等，需要符合交易所在国的行政性法律法规。作为中立选择，双方一般偏向适用较为中立的第三方国家的法律管辖，如新加坡、香港、英国、瑞士等国的法律。但关于行政管理类的法律，因为项目的实施方在中国，一般难以规避。
可以说，律所长期以来提供的服务是以“框框”来区分的，这个“框框”往往跟我们法学院学习的知识体系是相匹配的，比如民商事、知识产权、并购、上市、争议解决这些板块。只有少数特别吸金的行业，比如原来的房地产、银行、证券等业务，才能勉强入得了大律所的“法眼”，进而设立专业部门和人员予以服务。随着某些新兴行业（如医药大健康、AI技术、娱乐、体育等）的崛起和律师服务专业化要求的提高，律师服务不但需要“框框”，更需要“条条”，即针对一个行业提供全产业链条化的服务。以医药大健康行业为例，一个企业从设立到上市，不仅需要掌握知识产权法、公司法、合同法、劳动法、争议解决相关法律知识的律师，更需要了解这个行业以及企业主要产品的律师提供综合服务。原因有以下几点：一是，医药产品的研发线长；二是，医药产品的研发投入高；三是，医药产品的研发失败率高。在海外上市的药品，针对传统化学药物而言如果需要在美国等国家进行临床试验，业内有个通行的说法是医药产品的研发时间一般为10年左右，投入平均为10亿美金，失败率一般为90%及以上。当然，针对不同药品，比如生物制品、中药，可能有不同的研发特点。另外，如果药品可以通过特殊通道上市，比如适用突破性治疗药物[2]、附条件批准[3]、优先审评审批[4]及特别审批程序[5]，也会节省大量的成本和时间。另外，在中国进行临床试验的成本一般情况下是远远低于在欧美等发达国家的；澳大利亚对于临床试验，也有特别的优惠政策。所以视药品不同的品种、不同的地区和不同的政策，药品研发的难易程度各有差异。但药品的研发难度和投入资金远远大于一般商品是行业共识。
医药产品的研发要经历临床前、临床、注册、生产、销售等环节，而且每个环节都是一环扣着一环，监管也相对严格，任何一环的拖沓或者失误，都有可能导致整个项目的前期投入全部损失。另外，医药的研发讲究时效性，比如first-in-class（首创）的原研药物的市场价值远远高于fast-follow（快速跟进），而到了me-too产品以后，该技术的市场价值就极大地降低了。再加之近年推出的集中带量采购政策的影响，药物的市场格局及竞争生态都可能随之发生变化。作为法律服务工作者，应当思考的是如何为客户提供及时、专业、高效的服务。我们固然可以通过一个一个项目的训练来逐渐提高团队，但这样显然无法满足高端客户对服务及时性、专业性的需求，也容易导致客户满意度的降低。
欲练神功，必先自强。了解医药行业的特点，是练功的第一步。
一、医药行业概述
（一）行业背景
鉴于医药行业的特殊性和医药行业从业律师的稀缺性，经常会出现法律服务人员因对医药行业的背景知识不了解而混淆很多上位和下位规定的情况。因此，笔者在此再赘述一下行业背景，以便厘清概念。
医药行业包括化学药、中药、生物制品、医疗器械、医药物流、医药零售、医疗服务等，也经常会出现部分将养老地产、康养项目、保健用品、中医馆、医学美容、互联网销售药品、互联网诊疗等纳入医药大健康行业的说法，这些可以认为是对医药行业概念的一种最广泛的应用。其中，药品研发具有难度较大、收益率相对较高、长尾效应明显（这里指的是产品的销售周期长，也就是盈利周期长）的特点，因此，药品的产业思路和监管思路需要特别关注[6]。药品包括化学药（创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品）、中药（中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等）、生物制品（治疗用生物制品和预防用生物制品，治疗用生物制品如CAR-T细胞治疗产品奕凯达，预防用生物制品主要就是疫苗）等。这其中，化学药的研发是目前的主流。而倒推到十年前，中国的医药行业实质上可以称为制药行业，研发、生产以传统中药、低技术含量化学药和仿制药为主。产值很高但污染严重是我国“世界工厂”称号在医药行业的具体体现，落后产能亟需升级换代。
我国目前的药品研发以化学药研发为主，生物制品研发和注册路径可以参照化学药进行理解，下面是一张化学药研发流程图。按照这张图的思路，药物研发需要经历药物探索、药学研究、临床前研究、临床研究、审批与上市阶段。
新药研发流程
新药研发各个阶段所涉及到的相关学科也不尽相同。这里可以简单以IND（Investigational New Drug，新药临床研究审批）和NDA[7]（New Drug Application，新药申请）为节点划分。
在IND之前，可能涉及的阶段和内容有：
在药物探索阶段，涉及到的内容有新药提取、合成，衍生物合成。
在药学研究阶段，涉及到的内容有有效成分分析确证，剂型确定，质量及确定性。
在临床前研究阶段，涉及到的内容有中试工艺稳定，生物利用度，构效关系，药理机理，吸收分布，代谢排泄，长期毒性，急性毒性。
在获得IND批准后，开始进行临床试验。
药品上市前的临床试验分为Ⅰ、II、Ⅲ期[8]（IV期在药品上市后进行，不是必然发生的）。经批准后，部分药品的Ⅰ、II、Ⅲ期临床试验中的某两个和三个阶段可以同时开展，部分药品也可省去Ⅲ期临床试验加快上市。比如全球首个治疗庞贝氏病的罕见病药物“美而赞”（注射用阿糖苷酶α），在美国上市十年后，通过中国国家药品监督管理局减免Ⅲ期临床试验的优先审评审批政策，获准进入中国大陆市场。
临床试验Ⅰ-Ⅲ期所要解决的问题各不相同，根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验。涉及的内容有药品供应，制剂工艺优化，药物效应，人体药代动力，工艺改进，规模合成，留样，稳定性试验，作用机制，用药方案，补充实验等。
在获得NDA批准后：
在注册上市阶段，主要涉及药品的生产及药品的安全警戒等。
IV期临床试验发生在药品上市后，为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。IV期临床试验的目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
而我国目前药品研发趋势可以总结为：
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以仿制药的研发为主逐步过渡到创新药的研发；
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从自主研发到资本逐步参与，license-in、license-out技术合作频繁；
- 内资研发制药巨头（如再鼎医药、信达生物、百济神州等大药企）逐步出现。
同样可喜的是，虽然我国医药研发在整体上还是落后于世界发达国家，但在部分领域我们已经走在了世界的前列，出现了我国研发企业将技术license-out的交易案例。例如，从生物制品类别内的疫苗等领域来看，我国研发的新冠疫苗，已经被多国采用[9]。生物制品领域（细胞治疗、重组白蛋白药物、血制品、疫苗、单克隆抗体）是目前最热门的领域，也是各大医药企业的必争高地，很多中国药企也在这个领域大量布局，笔者认为这是中国医药企业实现“弯道超车”的机遇。相信随着生物制品研发的进步和普及，鉴于其靶向性和低副作用等优点，其优势对传统化药而言将是碾压性的。相应的，法律工作者在这一领域也要及时跟进。
（二）医药行业产业版图
医药行业的产业版图大体上可以分为研发、制造和商业化三个部分。乍一看起来，好像也没什么特别的，所有的产品不都是需要研发、制造和商业化吗？但如果把医药行业研发时对实验室的要求、临床时对伦理和数据的要求、注册时的严格监管要求、对生产场地和生产程序的严格把控要求、对销售企业和配送企业的特殊要求都加上一起考虑，就会觉得，原来它们确实不一样，而且区别还不小呢。医药制造产业一般分为：原料药制造、化药制造、中药饮片加工（含中药配方颗粒）、中成药制造、生物产品制造、兽药制造、医疗器械制造、制药机械制造、卫生材料及医用品制造等9个子分类。与之相对的医药商业一般包括分销、物流、推广等。其中物流行业需要具备医药储运的条件，而分销需要GSP资质，推广虽然不需要资质，但对企业的合规要求甚高。如何做到既能合规经营，又能不影响企业商业模式，这对企业和律师而言都是一个挑战。
二、国内药企向海外进行技术许可的交易数量逐年递增，为法律服务带来新的机遇和挑战
（一）2021年医药行业跨境交易数据汇总
2021年医药跨境技术许可交易如火如荼。根据美柏医健数据整理，2021年1月至12月，医药跨境许可交易共计176笔，分别为133笔资产买入，43笔资产卖出。
2021年1月-12月医药跨境技术许可交易数据汇总
（二）2021年license-in/out典型交易分析
2021年我国创新药十大license-in[10]交易案例[11]
2021年我国药企授权许可交易Top10的交易金额均超过4亿美元，其中，再鼎医药与MacroGenics的双抗交易以高达14.55亿美元的总金额位居Top1。Top10交易主要围绕siRNA疗法、双特异性抗体、RNA修饰蛋白疗法、mRNA疫苗、罕见病基因疗法以及热门靶点药物。
以摘取lincense-in交易金额桂冠的再鼎医药为例，其作为中国创新药“license-in”模式的佼佼者，在2021年成果显著，分别与MacroGenics、Blueprint Medicines达成license-in交易，交易金额位居Top1、Top4。再鼎医药与创新抗体生物制药公司MacroGenics就四个免疫肿瘤分子达成独家合作和许可协议[12]，与Blueprint Medicines就BLU-945和BLU-701在大中华地区的开发和商业化达成独家合作和许可协议。BLU-945和BLU-701均属于Blueprint的在研第四代EGFR非共价酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）驱动的非小细胞肺癌患者。[13]
2021年license-out授权交易[14]
从整体海外license-out的项目看，仍然以肿瘤为主，除了生物类似药，其余几乎都是创新药。
可以看出，这些交易中一款TIGIT抗体[15]的交易金额高达29亿美元。紧随其后的一款产品交易金额也达到22亿美元。
通过对上述产品进行分析后，笔者认为，一项产品能够达成较大的交易金额和以下几个因素有关：1. 交易标的适应症范围广。并且，交易金额位居第二位的产品除已获批的适应症外，目前还有15项注册临床试验正在开展中。而有的产品则可以是引进方联合治疗的核心产品之一，通过该产品与其他产品的搭配能够开发更多的适应症。广泛的适应症提升了交易标的的商业价值。2. 交易标的商业价值的确定性高。例如有的产品属于全球前三款已经进入了Ⅲ期临床试验的同类产品。此外，如果有的产品已经有多项适应症处于NMPA受理阶段或被中国国家药监局批准，则其商业价值的确定性也会相对提高。3. 交易标的容易开发新的适应症，市场想象空间大。如果某项产品在中国递交了多项新适应症上市申请，则引进方有理由相信其后期有望取得更多的获批适应症。
作为法律工作者，我们为什么要了解交易标的之商业价值？一方面，如果律师对于交易的实质不太掌握，很难服务得特别到位。另一方面，律师作为交易的辅助者，如果能够适当了解交易标的之商业价值，那么对合同框架的构建、谈判节奏的把握、合同条款的设计等都将产生深刻的影响。而这些，恰恰是客户，尤其是经验尚不是特别丰富的客户所需要的。律师如果能够更好地辅助或者引领整个交易的进程，为客户提供“法律+”服务，则能够为客户创造更多的价值。
后续文章，敬请期待！
注释：
[1] 为表述方便，如无特殊说明，本系列文章的“许可”包含了“转让”的含义。许可在广义上包括转让和许可两种交易模式，原因是技术转让可以理解为交易标的所有权的转移，许可可以理解为交易标的使用权的转移，因此许可是一种更为复杂的交易方式，许可问题讲清楚了，转让就更容易理解。值得注意的是，区别于原《合同法》中技术合同章节的规定，《民法典》专门区分了技术转让和技术许可两个交易模式，因此在法理上，许可和转让仍然是有区别的。英文中，一般“转让”表述为“assignment”，“许可”表述为“license”，两者也是不同的。
[2] 《药品注册管理办法》第五十九条，药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。
[3] 《药品注册管理办法》第六十三条，药物临床试验期间，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准：
（一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；
（二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；
（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
[4] 《药品注册管理办法》第六十八条，药品上市许可申请时，以下具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序：
（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；
（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；
（三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；
（四）纳入突破性治疗药物程序的药品；
（五）符合附条件批准的药品；
（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。
[5] 《药品注册管理办法》第七十二条，在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。
[6] 这里特别提示一点，针对产业规模相对较大的医疗器械行业，三类医疗器械相对来说具有药品在研发、注册、生产方面的部分特点，但一类和二类医疗器械的研发难度较低，长尾效应也不明显，所以三类医疗器械的研发和销售可以参考药品的产业思路和监管思路，一类医疗器械和二类医疗器械的则可以参考普通的产品。
[7] 本文中指药品注册申请，涵盖新药、仿制药申请。2020年3月30日，国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号）中阐明：“二、新修订《药品管理法》实施之日起，批准上市的药品发给药品注册证书及附件，不再发给新药证书。”因此，现在新药和仿制药均取得药品注册批件，新药不再颁发新药证书。
[8] Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
II期临床试验：II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
[9] 据彭博新闻社网站11月4日报道，中国已经向全球出口了超过15亿剂新冠疫苗，科兴公司成为世界头号供应商。
[10] 此处license-in既包括国内药企从国外药企获得的授权，也包括国内药企之间的相互授权。
[11] 图片及数据来源：黄仲平：《2021盘点：创新药十大license-in交易》，https://mp.weixin.qq.com/s/Ua_s2qJiXeUcGbnSrfzHvA ,访问日期：2022年2月22日。
[12] 再鼎医药与Macrogenics再次达成战略合作， 开发及商业化多个肿瘤领域临床前双特异性抗体 | Zai Lab Limited (zailaboratory.com)，访问日期：2022年2月27日。
[13] 再鼎医药与Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-701达成在大中华区的战略合作及许可协议 | Zai Lab Limited (zailaboratory.com)，访问日期：2022年2月27日。
[14] 图片及数据来源：April Chen：《年度盘点|2021中国药企License out交易火爆，雄心勃勃抢占更大市场》，https://mp.weixin.qq.com/s/AzCboUFK5YOHoF4I5d7UmA ,访问日期：2022年2月22日。
[15] TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是近年来受到多家生物医药公司关注的新兴肿瘤学靶点，在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/L1类似。
